Factores estructurales que regulan la actividad de la metionina adenosiltransferasa hepática

Resum

La metionina adenosiltransferasa (MAT) juega un papel central en el metabolismo celular, ya que sintetiza a partir de ATP y metionina, S-adenosilmetionina (AdoMet), el principal donante de metilos de la célula. La actividad de la MAT ha de ser regulada con precisión para asegurar la provisión de AdoMet pero evitar un consumo innecesario de ATP. La regulación de la MAT hepática aún no se conoce bien, pero se ha determinado, tanto in vivo como in vitro, que la enzima es inactivada por óxido nítrico, mediante la S-nitrosilación de la cisteína 121. En este estudio se demuestra que la sustitución por serina de residuos ácidos y básicos localizados en el microentorno de la cisteína 121, produce formas de la enzima que son menos sensibles a la S-nitrosilación e inactivación por óxido nítrico. Estos experimentos aportan la primera evidencia experimental de que los aminoácidos cargados del entorno a la cisteína diana gobiernan la S-nitrosilación de proteínas. Los individuos con mutaciones en el gen MAT 1A, que codifica la MAT hepática, presentan una reducción en la actividad de esta enzima, lo que les causa una hipermetioninemia persistente. El fenotipo de hipermetininemia asociado a estas mutaciones es heredado de forma autosómica recesiva, con la única excepción de la transición G-A en el nucleótido 791 del exón VII, una mutación que genera la variante R264H de la MAT y que presenta un patrón de herencia autosómica dominante. En este estudio, se demuestra que la mutación equivalente en la MAT de hígado de rata resulta en una forma monomérica de la enzima que carece de actividad de síntesis de AdoMet. Además, esta subunidad mutada es capaz de asociarse con subunidades nativas, secuestrándolas en un heterodímero incapaz de sintetizar AdoMet. Estos resultados proveen un mecanismo molecular que explica la herencia autosómica dominante del fenotipo asociado a esta mutación.