Identificación por técnicas de modelización molecular de interacciones mediadas por agua en complejos hla-dr1. Aplicación al estudio del modo de unión de péptidos "2-6-11"

Resumen

La unión de péptidos antigénicos a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II está mediada, en parte, por un conjunto conservado en enlaces de hidrógeno intermoleculares. Varias moléculas de agua estructural han sido identificadas con anterioridad en complejos cristalográficos de estructuras de HLA-II DR1 y péptido. Estas pueden participar en redes de enlaces de hidrógeno entre el HLA y elpéptido. En la primera parte de este trabajo se han estudiado las implicaciones de este tipo de moléculas de agua mediante el potencial de interacción molecular con una sonda de agua. Se han propuesto nueve zonas potenciales de agua en el interior de los complejos. Este tipo de aguas puede ser incoporado en el diseño racional de nuevos compuestos peptidomiméticos capaces de unirse a moléculas HLA-DR1. Especialmente cabe destacar el papel que pueden desempeñar en este sentido hasta dos moléculas de agua en el bolsillo P1, permitiendo, así, la redefinición de las preferncias de unión de residuos en el mismo. En un segundo estudio se ha propuesto el modo de unión de un conjunto de péptidos con un motivo común, denominado "2-6-11", que se unen al HLA de clase II, cuyas secuencias se ha encontrado en proteínas relacionada con numerosas enfermedades autoinmunes. Con el objetivo de probar estas hipótesis hemos realizado varias simulaciones de dinámica molecular del HLA-DR1 con dos péptidos. El primero se encuenta en la base de datos PDB, con Trp en posición (+1). El segundo, un péptido "2-6-11" con Lys en esta posición, se construyo por técnicas de modelización molecular. Se analizó especialmente el movimiento de las aguas. Para el péptido con Trp solo una de las moléculas de agua permaneció estable en el bolsillo P1, mientras que para el péptido con Lys, las dos moléculas de agua permanecen estables en el mismo y parecen importantes para la unión de este péptido.