Terapia genica del hepatocarcinoma mediante genes quimiosensibilizantes bajo control de promotor especifico de tumorestudios de eficacia y toxicidad en modelos experimentales ortotopicos

Resumen

El HCC constituye una formidable desafio terapeutico debido a la carencia de terapias eficientes para su tratamiento. La terapia genica se ha constituido en una herramienta muy prometedora en la lucha contra el cancer. De entre las diversas estrategias de terapia génica del cancer exploradas, la más utilizada consiste en la transferencia de genes quimosensibilizantes cuyo producto sensiblice a las celulas transducidas frente a la administración de profármacos. Si bien mediante esta maniobra se ha conseguido obtener remisiones tumorales, su aplicación genera toxicidad hepática severa debido a la infección del parenquima hepático y posterior expresión del transgen en los hepatocitos no tumorales. Por ello, se hace necesario restringir la expresion de los transgenes a las celulas tumorales. Dado que entre el 40 y el 60% de los HCC humanos reexpresan la proteina fetal AFP, el promotor de la misma es un buen candidato para expresar de forma tumor-especifica el transgen de interes. En esta memoria hemos mostrado que la transferencia de gen HSV-tk bajo control del promotor AFP sensibiliza el profarmaco GCV exclusivamente a aquellas lineas productoras de AFP. Esta especificidad se mantiene in vivo, de forma que la administracion del vector AdAFPtk y GCV en ratas sanas no genera hepatotoxicidad. Utilizado el vector en un modelo de HCC ortotópico unifocal hemos obtenido un 40% de remisiones tumorales completas, e incrementos significativos en la supervivencia de los animales. La falta de expresión de AFP por parte de los nodulos de menor tamaño en un modelo de HCC ortotopico multifocal fue la causa que no se obtuviera una buena respuesta antitumoral en ese modelo. La utilización del vector AdAFPtk y GCV genera un efecto antitumoral significativamente mejor que el uso del vector AdCMVtk, debido probablemente a una menor producción de proteina recombinante, lo cual genera una ralentización en la muerte celular que puede contribuir a recl