Papel de los receptores 5-ht3 y gaba a en la función del sistema colinérgico. Implicaciones en procesos cognitivos

Abstract

El bloqueo del receptor 5-HT3 por sus antagonistas específicos, mejora el comportamiento de roedores y primates en pruebas cognitivas y antagoniza los déficits de memoria inducidos por fármacos anticolinérgicos. Este efecto ha sido relacionado con la capacidad de estos compuestos de inducir la liberación de acetilcolina(Ach), dado que es generalmente aceptado el papel del sistema colinérgico en procesos de aprendizaje y memoria. En este sentido, en estudios "in vitro" en rebanadas de corteza cerebral de rata, hemos encontrado que el ondansetrón, antagonista selectivo 5-HT3, produjo un incremento en la liberación de Ach y esta liberación resultó marcadamente potenciada por los antagonistas del receptor GABA a, bicuculina y flumazenilo. Asi, sugerimos que los receptores 5-HT3 (localizados sobre interneuronas GABAérgicas) inhiben tónicamente la liberación de Ach y como consecuencia los antagonistas 5-HT3 ejercen un efecto deshinbitorio indirecto sobre el flujo de Ach cortical. Posteriormente se estudio "in vivo" el papel del ondansetrón en la modulación de liberación de Ach en corteza frontal mediante la tecnica de la microdiálisis en rata despierta. Asi mismo, la liberación de Ach inducida por ondansetrón es potenciada por los antagonistas GABA A estudiados, confirmándose los resultados obtenidos "in vitro". Estos datos sugieren una clara interacción del ondansetrón con interneuronas GABAérgicas modulando la actividad colinérgica cortical. Por último se valoró el correlato funcional de esta liberación de Ach mediante el test del laberinto acuático de Morris, una prueba de aprendizaje y memoria. La administración conjunta de ondansetrón y flumazenilo revirtió completamente el déficit que sobre la adquisición de la memoria induce el antagonista muscarínico, escopolamina. Este trabajo podría asentar las bases de una posible estrategia farmacológica basada en el empleo conjunto de ondansetron y antagonistas GAB