Diseño, sintesis y evaluacion biologica preliminar de nuevos agentes quimicos derivados de dioxido de 2-quinoxalinacarbonitrilo con potencial actividad citostatica preferente hacia celulas hipoxicas de tumores solidos

Résumé

Se sabe que las células hipóxicas de los tumores sólidos son refractarias a la quimioterapia convencional. Esto es debido a la lenta actividad proliferativa (resultado de una carencia de oxígeno y nutrientes) de estas células y la distancia a la que se encuentran del flujo sanguíneo y así, del aporte de fármacos. Aprovechando estas características fisiológicas y como continuación de una línea de investigación en compuestos citotóxicos selectivos hacia células hipóxicas de tumores sólidos derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina se han sintetizado y evaluado 10 nuevos 1,4-dióxidos de 2-quinoxalinacarbonitrilo. Esta línea de investigación se comenzó hace años en nuestro departamento en base a la similitud estructural del 1,4-dióxido de quinoxalina con la benzotriazina tirapazamina (1,4-dióxido de 3-amino-1,2,4- benzotriazina), de la que se conocía su actividad citotóxica selectiva en hipoxia. Se han intentado sintetizar derivados pertenecientes a las siguientes series: 1) Serie 1: Derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina con diferentes anilinas en posición 3; 2) Serie 2: Derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina con grupos (dialquilamino)alquilamino en posición 3; 3) Serie 3: Derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina con el grupo 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il en posición 3 y diferentes sustituyentes en 6 y/ó 7; 4) Serie 4: Dímeros de quinoxalina; 5) Serie 5: Otros derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina y 6) Serie 6: Anillos aromáticos fusionados conteniendo al menos uno de pirazina, análogos del de quinoxalina. No fue posible llegar a compuestos finales en el caso de las series 4, 5 y 6. Se sintetizaron 4 derivados de la serie 1, 1 de la serie 2 y 5 de la serie 3. De los 4 derivados de la serie 1, 2 son isómeros de posición y corresponden a las estructuras 1,4-dióxido de 6(7)-cloro- 2-quinoxalinacarbonitrilo. Los compuestos de la serie 3 son extraordinariamente fotosensibles, sobre todo si el c