Inmunoterapia de los tumores hepaticos empleando retrovirus que expresan b7-1 y/o il-12

Zusammenfassung

Con el fín de investigar el efecto antitumoral de células tumorales ingenierizadas para expresar los genes B7-1 y/o IL-12 en un modelo murino de hepatocarcinoma, desarrollamos vectores retrovirales que expresan el gen humano B7-1 (hB7-1), el gen murino de la citokina IL-12 (mIL-12) o ambos de forma coordinada. Para éste fín células BNL murinas fueron modificadas para expresar de forma estable B7-1, mIL-12 o ambos genes mediante la infección con los respectivos retrovirus. Nuestros resultados muestran que tras la administración de células BNL que expresan B7-1, IL-12 o ambos genes no se observó desarrollo tumoral en el 20, 75 y 95% respectivamente, incluso 250 días después de la inoculación. Contrariamente la inyección de células BNL no modificadas o que expresan el gen de la neomicina (BNL/neo), como control, indujo el desarrollo letal de tumores en todos los animales. Se observó inmunidad protectiva ante una nueva inoculación con células tumorales sólamente en los animales que habían rechazado previamente a las células BNL/IL-12, no dectándose este efecto en el caso de los animales que habían recibido BNL/B7-1 o BNL/B7-1-IL-12. El crecimiento de las células de hepatocarcinoma se retrasó significativamente cuando se realizó la inyección simultánea, en sitios distantes, de células tumorales irradiadas y que expresaban IL-12 o B7-1/IL-12, pero no se observó el mismo efecto empleando células que expresaban B7-1 solamente. El tratamiento de tumores establecidos mediante la inyección intratumoral directa de células empaquetadoras de retrovirus que expresan el gen de la IL-12 o IL-12/B7-1 resulta en una significativa inhibición del crecimiento de los tumores y en un incremento en la supervivencia que fue similar en ambos grupos. La inmunidad antitumoral inducida por B7-1 depende exclusivamente de las células T CD4+, la terapia que combina la administración de B7-1 e IL-12 depende en gran medida de las