Supramolecular structures of D-Alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate, poloxamines, and cyclodextrinsDesign, characterization and potential applications as novel drug delivery systems

Abstract

El objetivo de esta tesis doctoral es el diseño de estructuras supramoleculares basadas en tensioactivos poliméricos como posibles sistemas de administración de fármacos. Se han elegido como surfactantes las poloxaminas (copolímeros de bloque anfifílicos en forma de X de óxido de polietileno y óxido de polipropileno, con el nombre comercial de Tetronic®) y el TPGS (un derivado pegilado del tocoferol). En combinación con estos tensioactivos se han empleado también ciclodextrinas, oligosacáridos cíclicos formados por unidades de glucopiranosa. En una primera etapa, se investigó la autoagregación y morfología de las diferentes fases (unímeros, micelas y geles) del TPGS y del Tetronic 908 a nivel nanométrico. Después, se abordó la incorporación de miltefosina, un tensioactivo zwiteriónico con actividad frente a la leishmaniasis, a las micelas y geles de TPGS o Tetronic, tanto desde el punto de vista estructural como biológico, logrando formulaciones que potenciaron la actividad del fármaco frente a las formas extracelular e intracelular del parásito. Los resultados obtenidos acerca de la co-micelización y estructura de ambos surfactantes condujeron al estudio de los sistemas TPGS-Tetronic. Las condiciones en las que se combinan estos polímeros para formar agregados micelares, la estructura de las micelas y geles formados y su composición se determinaron mediante SANS. La combinación de la poloxamina con el TPGS mejoró la viabilidad celular y expandió la fase de gel del Tetronic, preservando su morfología paracristalina. El naproxeno, un antiinflamatorio utilizado como fármaco modelo, se encapsuló extensivamente en las micelas y geles mixtos, como se desprende de los estudios de RMN de difusión. La liberación del fármaco desde los geles a través de una membrana sintética que imita la piel humana puede controlarse gradualmente variando el tipo de poloxamina y la relación TPGS/poloxamina. Finalmente, se investigaron la estructura, la termodinámica y los aspectos cinéticos de la formación de pseudo-polirrotaxanos (PPR) de ciclodextrina con TPGS o poloxaminas. Se demostró que el tipo de macrociclo y la disposición relativa de los bloques del polímero son aspectos críticos en la estabilidad de los agregados micelares y en la formación de las estructuras supramoleculares. El enhebrado de diferentes tipos de ciclodextrinas (nativa y sustituida) en las poloxaminas produjo “PPRs híbridos”. El orden de adición de los macrociclos se traduce en una diferente disposición a lo largo de las cadenas, con importantes consecuencias en la composición final, rendimientos de reacción y solubilidad de los collares moleculares formados, así como en la ruptura de las micelas. Este procedimiento puede proporcionar un amplio control del proceso de complejación y de las propiedades finales del PPR, ampliando así el uso de estas estructuras como sistemas de administración de fármacos.