Desarrollo de nanoconjugados como transportadores de fármacos anticancerígenosdendrímeros multifuncionales basados en peg y polimersomas del copolímero pmpc-pdpa

Resumen

Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada permiten modificar las propiedades farmacológicas de los agentes terapéuticos, pudiendo aumentar su tiempo de vida en la circulación sanguínea y direccionar el fármaco hacia la diana deseada, reduciendo así sus posibles efectos secundarios. En la terapia contra el cáncer es especialmente importante el disponer de transportadores que dirijan al fármaco hacia las células tumorales evitando de esta manera los problemas adversos que derivan del efecto en las células sanas. Las nanopartículas, polímeros y dendrímeros, por ejemplo, son sistemas que están siendo estudiados actualmente como nanotransportadores de fármacos anticancerígenos ya que permiten una mayor selectividad debido al efecto EPR y a la posibilidad de poder unirles moléculas orientadoras. En la presente tesis, se han desarrollado plataformas dendríticas y vesículas de polímeros para ser utilizados como nanotransportadores de agentes anticancerígenos. Se han sintetizado dendrímeros multifuncionales de polietilenglicol a partir de un núcleo basado en DTPA. Los dendrímeros permiten la unión de varias moléculas de fármaco en su superficie, además de otras moléculas como por ejemplo fluróforos para su seguimiento tanto in vitro como in vivo. Una pequeña familia de dendrímeros de primera y segunda generación ha sido sintetizada variando los grupos funcionales de su superficie y ha sido evaluada para determinar sus propiedades físico-químicas tales como su tamaño y estabilidad en plasma, su citotoxicidad, hemocompatibilidad e inmunogenicidad. Una vez determinadas estas propiedades, se ha unido de manera covalente el agente anticancerígeno 5-fluorouracilo (5-FU) a la plataforma dendrítica así como un fluoróforo y se han realizado experimentos de citotoxicidad y experimentos in vivo para determinar la capacidad antitumoral y la acumulación del nanoconjugado en los diferentes tejidos. En general los dendrímeos que no contenían el fármaco no presentaron toxicidad, hemoreactividad o inmunogenicidad, mientras que los dendrímeros que contenían el fármaco presentaron una toxicidad similar a la del fármaco libre y una acumulación preferencial en los tejidos tumorales comparado con el fluoróforo libre. En esta tesis, se ha estudiado también la aplicación de vesículas de copolímeros (polimersomas) como transportadores de fármacos anticancerígenos. Se ha optimizado la encapsulación de diferentes fármacos (5-FU, taxol y doxorubicina) por separado y de manera conjunta dentro de vesículas formadas por el copolímero PMPC-PDPA. Este copolímero es susceptible a la protonación cuando el pH pasa de fisiológico a ligeramente ácido, de manera que las vesículas de disuelven y el contenido encapsulado es rápidamente liberado. Se ha estudiado la internalización de los polimersomas en células MCF-7 así como la citotoxicidad de los conjugados polimersoma-fármacos en esta línea tumoral comparado con la de los fármacos libres. Además también se ha determinado el coeficiente de permeabilidad del 5-FU a través de la membrana de las vesículas. En general, los fármacos encapsulados dentro de los polimersomas presentaron una actividad antitumoral igual o superior a los fármacos libres convirtiéndolos en interesantes candidatos como nanotransportadores de agentes antitumorales.