Papel de los glucocorticoides y del receptor de glucocorticoides en los procesos de neurodegeneración e inflamación en el sistema nervioso central

Resum

Papel de los glucocorticoides y del receptor de glucocorticoides en los procesos de neurodegeneración e inflamación en el sistema nervioso central La activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es uno de los mecanismos que se inducen tanto en respuesta a estrés como para regular y reprimir la reacción inflamatoria. Esta activación conduce a un aumento sistémico de los niveles de glucocorticoides (GCs) sintetizados por las glándulas suprarrenales. Los GCs ejercen sus acciones a través de la activación del receptor de glucocorticoides (GR), el cuál se expresa de forma ubicua en el organismo. Entre otras funciones, el GR activado regula la respuesta de las células inmunes a nivel transcripcional. La implicación del sistema GCs/GR en el sistema nervioso central (SNC) y su papel preciso en la supervivencia neuronal no han sido aún clarificados. Sin embargo, está establecido que los GCs pueden ejercer tanto efectos positivos como deletéreos sobre la supervivencia neuronal. Además, la regulación de las respuestas inflamatorias en el SNC varía según los niveles de GCs circulantes, el tipo de daño producido, el tipo celular implicado y el área cerebral afectada. El objetivo principal de esta tesis es el estudio del papel de los GCs y del GR en las reacciones inflamatorias y en los procesos de neurodegeneración dopaminérgica en el SNC. Para abordar esta problemática, se ha utilizado una metodología experimental de amplio espectro que incluye el uso de modelos de parkinsonismo inducido por intoxicación con MPTP tanto in vivo como in vitro, así como modelos de inflamación aguda en el cerebro mediante inyecciones estereotáxicas de LPS. Además, se ha hecho uso de líneas de ratones transgénicas generadas mediante mutagénesis condicional gracias al sistema Cre/LoxP: ratones GRDATCre y GRLysMCre, que presentan GR específicamente inactivado en neuronas dopaminérgicas y microglía respectivamente. De forma destacada, los resultados demuestran que el tratamiento con GCs previene la neurodegeneración dopaminérgica en modelos de parkinsonismo experimental in vivo e in vitro, y la activación de GR en el núcleo de las neuronas dopaminérgicas confiere protección mediante mecanismos directos sobre este tipo celular. Por otra parte, la presencia y función del GR microglial resulta esencial para evitar la exacerbación de la respuesta inflamatoria aguda inducida por una inyección intraparenquimal de LPS, previniendo así procesos de desmielinización y de degeneración neuronal. Estos trabajos presentan nuevas y potenciales dianas terapéuticas para el futuro tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otros procesos patológicos del sistema nervioso central.