Role of genomic instability within the context of chromosomal rerrangements

Resumen

Los reordenamientos cromosómicos, frecuentemente en forma de translocaciones equilibradas que resultan en la desregulación de genes, constituyen uno de los tipos más frecuentes y relevantes de mutaciones con capacidad oncogénica. La mayoría de las translocaciones recurrentes (y de los genes afectados) se han identificado en desordenes hematológicos (leucemias y linfomas) y sarcomas. Por otro lado, otros tipos de alteraciones genéticas, como las pérdidas y ganancias de regiones del genoma parecen ser el hallazgo más frecuente en los tumores sólidos de origen epitelial (donde la caracterización de reordenamientos cromosómicos es bastante más limitada). El arrayCGH se ha convertido en una herramienta poderosa para localizar con gran resolución pequeñas regiones del genoma afectadas por deleciones homocigotas y/o amplificaciones que nos indican, con mayor exactitud, la localización de genes supresores de tumores y/o oncogenes. Según expuesto previamente, esta tecnología se ha aplicado de forma preferente a tumores sólidos de origen epitelial donde es esperable encontrar hallazgos significativos. Por el contrario, la información disponible sobre alteraciones del número de copias y su posible papel en tumores caracterizados por la presencia de translocaciones cromosómicas es limitada hasta la fecha. Por todo ello, en este trabajo, hemos aplicado un análisis mediante arrayCGH a diferentes tipos de tumores con translocaciones (sarcomas de Ewing, linfomas de bajo grado y mieloma múltiple), con el objetivo de caracterizar genómicamente cada una de las entidades, evaluar el grado de inestabilidad genómica y definir regiones aberrantes específicas (deleciones homocigotas y regiones de amplificacion) que pudieran ser relevantes para la progresión tumoral. Hemos visto que, en nuestra serie de sarcomas de Ewing, el perfil global de alteraciones en el número de copia permite segregar los pacientes en dos grupos diferentes según el grado de inestabilidad genómica de tumores (definidos como estable e inestable). Esta separación de base genómica tiene repercusión en la supervivencia media de los pacientes y, por lo tanto, tiene potencial uso clínico. También hemos demostrado que los grupos genómicos definidos presentan diferencias muy significativas en el perfil de expresión. El perfil de expresión del grupo genómico inestable esta mayoritariamente asociado con la sobreexpresión de genes perteneciendo a rutas del control del ciclo celular y con una actividad superior en la maquinaria que controla la mitosis y la segregación de los cromosomas. En el grupo de linfomas de bajo grado hemos sido capaces de definir de forma más completa y específica los perfiles genómicos asociados a los diferentes subtipos morfológicos. Primero, hemos caracterizado e identificado alteraciones en el número de copia que son específicas de cada subtipo. Segundo, hemos demostrado que algunas de las regiones que habían sido previamente asumidas como especificas de un subtipo también podían ser encontradas en otros subtipos de linfomas de células B. Hemos confirmado que MCL es el subtipo con mayor tipo de alteraciones, mientras que CLL, SMZL y NMZL son los menos alterados. El aumento de la resolución del aCGH nos ha permitido la detección de diez regiones independientes de perdida en la región 6q en el subtipo SMZL. La inestabilidad genómica es un factor importante y con efecto biológico ya que afecta a genes que pertenecen a rutas específicas como NF-kB, grupo Polycomb, reparación del DNA, o conjuntos de miRNAs que juegan un papel muy importante en la patogénesis del linfoma de células B. Finalmente, La caracterización del mieloma múltiple por aCGH nos ha permitido la identificación de nuevos marcadores genómicos y la definición de regiones de amplificación y de delecion homocigota. API2 es uno de los genes presentes en una de las regiones de delecion homocigota. (missing API2 part) Como resumen, hemos demostrado que las alteraciones en el número de copia están presentes en casi el 100% de los tumores afectando incluso, en contra de lo esperado, a tipos tumorales como los sarcomas o los linfomas, cuyas alteraciones onco-genéticas más significativas son la presencia de una única translocación cromosómica equilibrada. Estas alteraciones del número de copias no se distribuyen de forma aleatoria por el genoma sino que configuran patrones genómicos definidos que, entre otros efectos, resultan en la alteración de genes que juegan un papel importante en la biología de los desordenes hematológicos y tumores mesenquimales.