Efecto del Bacilo Calmette-Guérin (BCG) sobre las Células Natural Killer y sus implicaciones en el tratamiento del cáncer de vejiga

Résumé

La inmunoterapia con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) se lleva utilizando con éxito para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial desde hace 40 años, reduciendo la recurrencia en el 70% de los pacientes. A pesar de que todavía hay preguntas pendientes sobre su mecanismo de acción, está claro que tras la instilación de la micobacteria en la vejiga, se produce el reclutamiento de linfocitos y células mieloides, así como la liberación de citoquinas y quimioquinas. Se piensa que esta respuesta inmunitaria local es la que, en último término, será capaz de eliminar a las células tumorales. Las células Natural Killer (NK) son linfocitos citotóxicos que participan en la respuesta inmunitaria frente al cáncer y a infecciones producidas por distintos patógenos. Además, existen datos que demuestran que las células NK contribuyen al éxito de la inmunoterapia con BCG. En esta tesis, se han llevado, en paralelo, dos líneas de investigación para estudiar el papel de las células NK en la respuesta inmunitaria contra el cáncer de vejiga en el contexto del tratamiento con BCG: por un lado, se han realizado experimentos en un modelo in vitro y, por otro, se han analizado muestras de pacientes de cáncer de vejiga tratados con BCG. In vitro, se ha estudiado el reconocimiento de distintas líneas celulares tumorales uroteliales por las células NK aisladas de sangre periférica de donantes sanos, así como la manera en la que BCG afecta a ese reconocimiento. Si bien la micobacteria no produce cambios en las células tumorales uroteliales que modulen la respuesta de las células NK estimuladas con IL-2, sí es capaz de producir la diferenciación de las células NK en presencia de otras células del sistema inmunitario. Así, la co-incubación de células de sangre periférica con BCG, genera una población de células NK CD56bright que, inesperadamente, expresa CD16, KIR y CD57 y que tiene una gran capacidad para responder frente a las células tumorales uroteliales. La expansión de esta nueva población de células NK, depende de la liberación de factores solubles producidos por otras células inmunitarias en respuesta a BCG. Por su parte, el estudio de las muestras de sangre y orina de pacientes reveló que, aunque a nivel periférico parece difícil poder detectar cambios debidos al tratamiento con BCG, a nivel local es posible detectar factores solubles que se liberan, al menos una semana después de la instilación, y que pueden estar implicados en la eficacia de la respuesta al tratamiento. La integración de ambos estudios ha permitido, a partir de los resultados obtenidos in vitro, proponer un modelo de la respuesta a la micobacteria, tanto a nivel celular como humoral, que puede verse reflejado en los factores solubles liberados en la orina de los pacientes. Se propone la realización de un estudio con un mayor número de pacientes que sería muy útil para, más adelante, poder determinar factores que permitan predecir la buena o mala respuesta de los pacientes en estadíos tempranos del tratamiento con BCG.