Papel del receptor nuclear PPARgamma en la inflamación y la esteatosis hepática

  1. Morán Salvador, Eva
Dirigida por:
  1. Joan Clària Director/a

Universidad de defensa: Universitat de Barcelona

Fecha de defensa: 13 de septiembre de 2013

Tribunal:
  1. Matias Antonio Ávila Zaragozá Presidente
  2. Juan Carlos García Pagán Secretario/a
  3. Manel Vazquez Carrera Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 373429 DIALNET lock_openTDX editor

Resumen

El receptor nuclear PPARgamma? controla y regula variedad de procesos biológicos como la adipogénesis, respuestas inflamatorias, y la homeostasis de los carbohidratos y lípidos. En relación con la EHGNA, el aumento de expresión de PPARgamma es una característica general de la esteatosis hepática demostrada tanto en estudios clínicos como en experimentales. Aunque se ha demostrado que la administración de TZDs mejora la esteatosis hepática en pacientes con EHGNA. En el contexto de la inflamación y fibrosis hepática no se ha establecido el papel que ejerce PPARgamma. Se han descrito las funciones antiinflamatorias que puede ejercer PPARgamma ?modulando el estado de activación de los macrófagos. Por otro lado, múltiples publicaciones demuestran que la recuperación de la expresión de PPARgamma? en las células hepáticas estrelladas (CHE) revierte el estado de activación característico de la fibrosis hacia el de quiescencia. No obstante, otros estudios muestran resultados opuestos considerando que las acciones antiinflamatorias de las TZDs pueden ser limitadas, no aplicables para todas las fases de la EHGNA y actuar de forma independiente a la activación de PPARgamma. Debido que a PPARgamma se le han atribuido funciones controvertidas sin definir sus funciones exactas en los estadios de la enfermedad hepática, el objetivo principal de la tesis fue determinar cómo contribuye la expresión de PPARgamma de las células del parénquima y sinusoide hepático en la patogénesis de la EHGNA. Para ello, hemos utilizado la tecnología Cre-LoxP para generar modelos genéticos (ratones knockout o KO condicionales) en los que se ha eliminado selectivamente el gen para PPARgamma? de forma específica en hepatocito, en macrófago así como en las células de Kupffer (CK) y en CHE. El primer estudio proporciona evidencias que PPARgamma? es un factor pro-esteatótico en los hepatocitos y su expresión contribuye en la progresión del hígado graso inducido por la obesidad. La eliminación del gen para este receptor nuclear en los hepatocitos, y en menor medida en los macrófagos, protege a los ratones frente al modelo de obesidad y esteatosis inducido por una dieta rica en grasa. Los experimentos in vitro en cultivos de cortes de alta precisión de hígado (CAPH) y cultivos primarios de hepatocitos demostraron que el agonista de PPARgamma ?(rosiglitazona) induce la acumulación intrahepática de triglicéridos, un efecto que fue bloqueado por el antagonista de PPARgamma? BADGE. Finalmente, observamos que los hepatocitos y los cultivos de CAPH de ratones deficientes para PPARgamma? en hepatocitos presentaron una respuesta mitigada frente al estímulo proesteatotico de ácido oleico. En el segundo estudio se examinó el papel específico de PPARgamma en la respuesta aguda y crónica frente un agente hepatotóxico (CCl4). Se observó que la deleción de PPARgamma? en los macrófagos y CK origina una respuesta inflamatoria exacerbada que conduce a la acentuación del daño hepático y la fibrogénesis. Estos hechos se confirmaron in vitro en cultivos de CAPH de los ratones control y deficientes para PPARgamma ?en los macrófagos/CK tras someterlos a un estímulo inflamatorio agudo con LPS. Curiosamente, los ratones KO condicionales en los hepatocitos mostraron menor daño hepático frente al modelo crónico de CCl4, y se observó una protección parcial frente el daño agudo hepático a través de CCl4 o el estímulo con LPS en cultivos de CAPH. Al evaluar la respuesta de los ratones KO condicionales en las CHE frente al modelo crónico de daño hepático se observó daño hepático exacerbado y una respuesta fibrogénica agravada, por lo que la expresión de PPARgamma? en las CHE también ejerce un papel antifibrótico importante. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren la existencia de roles divergentes específicos de célula e incluso funciones opuestas para PPARgamma en la patogénesis de la EHGNA y el daño hepático.