Efecto sinérgico de Bortezomib e Imatinib en células de Leucemia Aguda Linfoblástica con cromosoma Philadelphia

Resumen

La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una enfermedad con elevada tasa de mortalidad. El Imatinib (IM), inhibidor específico de Bcr-Abl, forma parte integral de la terapia de primera línea en leucemias Philadelphia positivas (Ph+). Sin embargo, en LAL-B Ph+ resulta muy poco efectivo al expresarse la oncoproteína Bcr-Abl p190. Por otra parte, resultados previos de nuestro grupo demuestran que las células que expresan Bcr-Abl son más sensibles a la inducción de apoptosis por la inhibición del proteasoma con Bortezomib (Btz) que células que no expresan dicha oncoproteína. Asimismo, el Btz es capaz de detener el crecimiento celular e inducir la apoptosis en células de LAL-T al inhibir la expresión de genes diana de Notch1. Por todo ello, hemos explorado el uso del Btz en células de LAL-B Ph+ y de LAL-T, demostrando que este inhibidor causa parada de ciclo celular e induce apoptosis por activación de la ruta de las caspasas. Además el Btz induce una menor expresión del gen antiapoptótico Bcl-2, así como una expresión diferencial de los genes pro-supervivencia y pro-apoptoticos entre las líneas celulares estudiadas que se correlaciona directamente con la diferente sensibilidad al Btz. También, hemos visto que la resistencia al Btz tiene una relación directa con una mayor expresión del proteasoma constitutivo. Finalmente, analizamos el efecto combinado de IM y Btz en células de LAL-B Ph+ y descubrimos que el IM aumenta la sensibilidad al Btz, de tal forma que la administración secuencial del IM seguido del Btz produce un efecto sinérgico mayor que si se administran de manera conjunta los dos fármacos. Con nuestros resultados proponemos el uso del Btz para inducir apoptosis en células de LAL, especialmente cuando hay mayor expresión del inmunoproteasoma, y la administración consecutiva de IM seguido de Btz para mejorar el tratamiento de leucemias Bcr-Abl positivas.