Nutritional Immunotherapytargeting immunometabolism with bioactive food compounds

Resumen

La immunoteràpia nutricional es basa en fomentar la salut mitjançant el consum de compostos bioactius presents de manera natural en els aliments, com les procianidines, un tipus de flavonoid, i/o l’àcid docosahexaenoic (DHA), un àcid gras omega-3, optimitzant la funcionalitat del propi sistema immune i millorant així el seu paper com a responsable de la preservació de l’organisme enfront desestabilitzadors de la homeòstasis. La recerca que aquesta tesi abasta es centra en el paper del perfil nutricional en la regulació de la interacció immunitat-metabolisme (immunometabolisme). Amb aquesta finalitat, en la primera part del treball presentat en aquesta tesi, es va determinar si els macròfags, les cèl•lules efectores de la immunitat innata, poden percebre de manera diferencial la composició de la dieta. Hem demostrat que els compostos bioactius dels aliments modulen, a nivell molecular, l’activació dels macròfags. A més, aquest efecte immunomodulador és dependent del compost, on factors intrínsecs com les propietats químiques o nutritives són determinants per la seva bioactivitat. La segona part va tenir com a objectiu determinar el paper primordial del patró nutricional en la regulació de la interacció entre el sistema immune i el metabolisme. Utilitzant un model d’obesitat induïda per la dieta es va inferir que, mentre una dieta hipercalòrica provoca un deteriorament de l’immunometabolisme, el consum de bioactius pot enfortir-ne la relació. A la tercera part, es va analitzar el paper de les interaccions gen-dieta en l’expressió fenotípica dels trets associats amb la obesitat. Per aquest motiu, dos races de rates congènites, fenotípicament diferents, van ser sotmeses a un desequilibri immunometabòlic com a conseqüència de la ingesta d’una dieta hipercalòrica. Es va deduir que les interaccions entre els factors genètics i nutricionals són fonamentals per a la susceptibilitat d’un genotip a l’obesitat induïda per la dieta. Hem establert que el perfil nutricional és una eina poderosa per orientar la funcionalitat de l’eix immunometabòlic. A més, arribem a la conclusió que compostos bioactius presents en els aliments poden millorar-ne l’eficiència d’aquest eix, promovent així un estat saludable. La immunoterapia nutricional se basa en fomentar la salud mediante el consumo de componentes bioactivos presentes de forma natural en los alimentos, como las procianidinas, un tipo de flavonoides, o el ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso omega-3, optimizando la funcionalidad del propio sistema inmune y mejorando así su papel como responsable de la preservación del organismo frente a desestabilizadores de la homeostasis. La investigación que engloba esta tesis se centra en el papel del perfil nutricional en la regulación de la interacción inmunidad-metabolismo (immunometabolismo). Con esta finalidad, en la primera parte del trabajo presentado es esta tesis, se determinó si los macrófagos, las células efectoras de la inmunidad innata, pueden percibir de manera diferencial la composición de la dieta. Hemos demostrado que los compuestos bioactivos de los alimentos modulan, a nivel molecular, la activación de los macrófagos. Además, este efecto immunomodulador es dependiente del compuesto, donde factores intrínsecos tales como sus propiedades químicas o nutritivas son determinantes para su bioactividad. La segunda parte tuvo como objetivo determinar el papel primordial del patrón nutricional en la regulación de la interacción entre el sistema inmune y el metabolismo. Utilizando un modelo de obesidad inducida por la dieta se infirió que, mientras una dieta hipercalórica provoca un deterioro del immunometabolismo, el consumo de bioactivos pueden fortalecer su estrecha relación. En la tercera parte, se analizó el papel de las interacciones gen-dieta en la expresión fenotípica de los rasgos asociados con la obesidad. Para ello, dos razas de ratas congénitas, fenotípicamente diferentes, fueron sometidas a un desequilibrio immunometabólico como consecuencia de la ingesta de una dieta hipercalórica. Se dedujo que las interacciones entre los factores genéticos y nutricionales son fundamentales para la susceptibilidad de un genotipo a la obesidad inducida por la dieta. Hemos establecido que el perfil nutricional es una herramienta poderosa para orientar la funcionalidad del eje immunometabólico. Además, llegamos a la conclusión que compuestos bioactivos presentes en los alimentos pueden mejorar la eficiencia de este eje, promoviendo así un estado saludable. Nutritional immunotherapy is based on promoting health through the dietary intake of natural bioactive compounds found in food, such as the procyanidins and docosahexaenoic n-3 polyunsaturated fatty acid (DHA), optimising the functionality of the host’s own immune system and improving its role in the preservation of the body against destabilisers of homeostasis. The research that this thesis encompasses is focused on the role of the nutritional profile in the regulation of immunometabolism. To accomplish this purpose, in the first part of the work presented in this thesis, we determined whether macrophages, the effector cells of innate immunity, could differentially sense dietary composition. We demonstrated that bioactive food compounds modulate, at the molecular level, the functionality of macrophages by hindering macrophage activation. Furthermore, this immunomodulatory effect is compound-dependent, relying on the intrinsic factors of each compound, such as chemical and nutritional properties, to determine its bioactivity. The second part was aimed at determining the role of the dietary pattern within the complex crosstalk of immunity and metabolism using an in vivo model of diet-induced obesity. We determined that immunometabolic regulation depends on the nutritional profile. While a diet based on foods with a high energy content can weaken immunometabolism, the presence of bioactive foods can strengthen the relationship. Within the third part, we evaluated the role of gene-diet interactions in the phenotypic expression of obesity-related complex traits. Using a diet-induced obesity model, two distinct genetic backgrounds (phenotypically different inbred rat strains) were immunometabolically challenged. Our results revealed that interactions between genetic and dietary factors are fundamental for the susceptibility of a genotype to diet-induced obesity. We established that the nutritional profile is a powerful tool to target the functionality of the immunometabolic axis. We further concluded that bioactive compounds present in food improve the efficiency of this axis, thereby promoting a healthy state.