Study of the tgf function in tumoral proliferation and in the metastatic processes

Resumen

En este trabajo se ha demostrado que las células de cáncer de mama que sobreexpresan ERBB2 son capaces de evitar la señales supresoras de tumor, inducidas por el factor transformador de crecimiento (TGF¿) y la senescencia inducida por oncogenes (OIS). Estas células adquieren dicha capacidad cambiando la relación de expresión de dos isoformas funcionales distintas del factor de transcripción C/EBP¿. La señalización de HER2 favorece la producción de la isoforma inhibidora transcripcional LIP por encima de la isoforma activa LAP. La sobreexpresión de LIP previene que c-MYC responda al TGF¿ e interfiere en la activación de las respuestas de la OIS. El tratamiento de células de cáncer de mama ERBB2+ con el anticuerpo trastuzumab reduce los niveles de LIP, restableciendo las respuestas supresoras. También se ha determinado que un enriquecimiento de NOG en células de cáncer de mama eleva la capacidad de crear metástasis en el hueso. NOG no se encuentra enriquecido en tumores primarios de cáncer de mama, pero sí en muestras humanas de metástasis a hueso de cáncer de mama. Esta observación es común en los subtipos de cáncer de mama, independientemente del estado del receptor de estrógeno (ER), dónde en células que presentan elevados niveles de expresión de NOG correlacionan con una mayor habilidad para metastatizar en el hueso. Mediante el uso de un modelo animal de metástasis, se ha demostrado que la pérdida de función de NOG reduce la capacidad de las células de metastatizar en el hueso. Lo opuesto sucede cuando se sobreexpresa NOG, el cual promueve la metástasis a hueso de células de cáncer de mama. El hecho de que NOG no se encuentre enriquecido en el tumor primario y solo contribuya a una función de colonización específica de hueso, lo clasifica como gen de virulencia. NOG contribuye a través de la interacción tumor-estroma, estimulando la proliferación de osteoclastos, y a través de un aumento en la capacidad de reiniciación en la metástasis de cáncer de mama en el hueso, aumentando la capacidad stem de las células.