Reevaluando el papel de los linfocitos t cd4+de la alorespuesta a la respuesta inmune anti-leucemia

Resumen

La evaluación de la respuesta T antígeno específica es fundamental para comprender y poder llegar a modular enfermedades tan diversas como enfermedades autoinmunes, infecciones y respuestas antitumorales. La detección específica de los linfocitos T, si bien es central para comprender la respuesta inmune, es una actividad de compleja realización. Esta dificultad se explica principalmente porque el reconocimiento de antígenos se realiza de manera simultánea a las moléculas de histocompatibilidad (HLA), lo que conlleva combinar la altísima variabilidad antigénica (millones de opciones) con la también alta variabilidad de las moléculas HLA (miles de alelos). Por tanto nuestra HIPÓTESIS, es que con el estudio in silico del abanico de antígenos naturales (TNA, gripe) así como los antígenos mutados específicos (neopéptidos) de pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) se diseñan mejores aproximaciones inmunoteraápéeuticas centradas en los linfocitos T, que deberán posibilitar respuestas clínicas más eficaces y específicas. Mediante los objetivos específicos se ha valoradola predicción in silico de la afinidad de péptidos y neopéptidos a ras moléculas HLA para su utilización en el seguimiento inmunitario de las terapias inmunoterápicas y en el diseño de terapias individualizadas. En relación con la LLC hemos conseguido definir el "Mutanoma LLC" describiendo los alelos HLA con mayor afinidad a los neopéptidos generados en esta enfermedad, así como hemos definido diferentes moléculas HLA con peor capacidad para la presentación de Neopéptidos LLC. Dentro de esta enfermedad hemos sido capaces de ver respuesta especifica tanto CDS+ como CD4+ en varios pacientes con LLC. Este resultados es impartante debido a que los LT de la LLC se han definido ampliamente como disfuncionales, por tanto, hemos sido capaces de revertir esta disfuncionalidad y ver una respuesta específica. Por el contrario, tambien definimos el "mutanoma" de un paciente con melanoma infantil y alta carga mutacional y otro con baja carga mutacional, definiendo las clones que generaron la respuesta completa tras tratamiento con anti-PD1. En relación al seguimiento específico de la gripe hemos observado, que la vacunación repetida con un determinado antígeno de la gripe hace que aumenten los linfocitos específicos frente a esos antígenos, siendo posible definir los péptidos implicados mediante predición in silico. En relación a la aloreactividad de las moléculas HLA, las diferencias de alo-reactividad anti-HLA, definida por los MFI de los diferentes alelos parecen explicarse por la especificidad asociada a regiones estructuralmente definidas (epítopos HLA): Los péptidos que generan las moléculas HLA tienen diferente capacidad de unión al resto de moléculas HLA. La caracterización de los epitopos de las moléculas HLA podría agrupar las reactividades de estos alelos de forma más concreta. La aloreactivldad de los loci accesorios indica un papel diferencial de estas moléculas complementarias. Por último, los diferentes alelos de la molécula HLA-DRB han evolucionado en la presentación de alelos y las frecuencias en la respuesta T frente a antígenos capaces de ser presentados por estos alelos está condícionanda por el CNV del paciente. Una de los peptidos que genera presentación por HLA-DRB3, en la TNA genera una respuesta LT con un perfil Th2. Por tanto, como conclusión general, la predicción in silico nos ayuda a definir péptidos que nos sirven para el estudio de la evolución y respuesta a diferentes inmunoterapias.