Remodelado óseo en pacientes epilépticosestudio de biomarcadores y polimorfismos

Abstract

INTRODUCCIÓN. El tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos (FAE) conlleva alteraciones del metabolismo óseo. El mecanismo fisiopatológico mejor conocido es el déficit de vitamina D asociado al tratamiento con FAE clásicos (FAEc) como Carbamazepina, Fenitoína o Fenobarbital, con efecto inductor enzimático del Citocromo P450. Dichos FAEc inducen la hiperexpresión de CYP24A o 24-hidroxilasa, enzima encargada de metabolizar la vitamina D a su forma inactiva (24,25-dihidroxi vitamina D3). Esto conduce a una disminución de la calcemia acompañada de un aumento compensatorio de paratohormona (PTH), hormona que activa el RANKL, que a su vez activa osteoclastos y aumenta la resorción ósea. El Ácido valproico es un inhibidor de histonas deacetilasas (HDIs) pudiendo alterar el grado de acetilación de determinadas histonas y regular la expresión de genes que promueven la diferenciación y maduración de osteoblastos. Esto disminuye la síntesis ósea y acaba produciendo osteoporosis. Los mecanismos fisiopatológicos asociados a FAE de nueva generación (FAEn) como Levetiracetam o Acetato de eslicabazepina aún no están claros. OBJETIVOS. Evaluar el estado óseo de pacientes epilépticos en tratamiento crónico con FAE y la posible pérdida de masa ósea, analizando posibles diferencias entre FAEc y FAEn. Determinar la frecuencia genotípica de polimorfismos de genes asociados al metabolismo óseo. Elaborar modelos matemáticos que permitan la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar osteoporosis. MATERIAL Y MÉTODOS. Se ha realizado un estudio longitudinal prospectivo en 64 pacientes epilépticos en tratamiento en monoterapia durante más de 12 meses con FAEc o FAEn. Se programan dos visitas, basal y a seis meses, y en cada una se realizan: 1) Recogida de variables demográficas y clínicas; 2) Toma de muestras para: a) evaluar metabolismo fosfocálcico, función renal y metabolismo lipídico, b) cuantificar marcadores bioquímicos de remodelado óseo (MRO), de formación (osteocalcina (OC), fosfatasa alcalina ósea (ALPo) y propéptido aminoterminal del colágeno tipo 1) y resorción ósea (beta-crosslaps) y Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX)) y c) genotipado de polimorfismos relacionados con el metabolismo óseo (VDR-BsmI, VDR-FokI, ESR-PvuII, ESR-XbaI, CTR-AluI y COL1A1-Sp1) y determinar sus frecuencias; 3) Realización de densitometrías para valorar el estado óseo y calcular el riesgo de fractura mediante la herramienta informática FRAX¿. RESULTADOS. Se detecta un aumento significativo de vitamina D en el tiempo (p<0,001) y menores concentraciones de ésta (15,50 ng/ml vs 20,21 ng/ml) y del calcio sérico (9,40 mg/dl vs 9,76 mg/dl) en pacientes en tratamiento con FAEc. Se observan menores niveles de colesterol total (p=0,018) y cLDL (p=0,014) en la segunda visita y una asociación entre metabolismo lipídico y el polimorfismo CTR-AluI. Evidenciamos una disminución significativa de ALPo y NTX (p<0,001) y niveles más bajos de OC en pacientes tratados con FAEc (p=0,036). Se ha descrito mayor frecuencia genotípica de los polimorfismos ESR-PvuII, CTR-AluI y COL1A1-Sp1 en pacientes epilépticos que en población sana y asociación entre la presencia del polimorfismo COL1A1-Sp1 y la menor densidad mineral ósea (DMO). Las mujeres tienen menor DMO que los hombres. No se detectan diferencias significativas en las densitometrías de pacientes en tratamiento con FAEc/FAEn. El mejor modelo diagnóstico encontrado incluye variables clínicas, marcadores bioquímicos (ALPo) y polimorfismos genéticos (ESR1-XbaI y COL1A1-Sp1). CONCLUSIONES. A nivel densitométrico, no ha quedado demostrado el efecto negativo de los FAE sobre el hueso aunque los MRO sí disminuyen a lo largo del estudio, reflejando un menor turnover óseo y quizá por tanto, mayor fragilidad. Dicho efecto parece ser más pronunciado en pacientes en tratamiento con FAEc. La presencia del polimorfismo COL1A1-Sp1 se asocia a menor DMO. Por tanto, sería recomendable evaluar una combinación de variables clínicas, MRO y polimorfismos genéticos para valorar el estado del tejido óseo y el riesgo de osteoporosis en pacientes epilépticos.