Inhibiting Myc and the Myc dependent inflammatory response as cancer therapies.

Resumo

Esta tesis se ha llevado a cabo en el Laboratorio de Modelización de Terapias Anti-tumorales en Ratón dirigido por la Dra. Laura Soucek en el Programa de Investigación Preclínica del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y consta de dos proyectos diferentes que se centran en dos de las funciones oncogénicas de Myc. Respecto al primer proyecto, hemos validado farmacológicamente la inhibición de los mastocitos como estrategia terapéutica contra el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). Para ello hemos utilizado ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Brtuon (BTK) en modelos de ratón de PDAC, el tumor de páncreas más común y agresivo. El tratamiento con ibrutinib inhibe la degranulación de los mastocitos, reduce la proliferación tumoral y la infiltración de las células mieloides en el estroma del tumor y reduce drásticamente la deposición de colágeno. En modelos de PDAC fibrosos, tanto transgénicos como derivados de pacientes, ibrutinib alarga la supervivencia y es sinérgico con la quimioterapia, demostrando la aplicabilidad clínica de este fármaco frente al cáncer de páncreas. Este proyecto ha llevado a la publicación de un artículo científico y un editorial (Massó-Vallés et al. 2015; Massó-Vallés et al. 2016), además de contribuir al inicio de ensayos clínicos para testar la combinación de ibrutinib y quimioterapia en pacientes con PDAC metastásico (fase 1/2: NCT02562898 y fase 2/3: NCT02436668). El segundo proyecto se centra en la relación entre Myc y la metástasis. Hemos estudiado el potencial de Omomyc, un mutante dominante negativo de Myc que ha demostrado una eficacia extraordinaria frente a tumores primarios en varios modelos de ratón, contra el cáncer de mama metastásico. Hemos demostrado que la inhibición de Myc mediante Omomyc es una terapia segura y eficaz contra el cáncer de mama, impidiendo la proliferación celular, la angiogénesis, la migración y la invasión in vitro, reduciendo drásticamente el crecimiento de los tumores primarios y las metástasis en ratones inmunodeprimidos, incluso erradicando metástasis establecidas, e impidiendo casi por completo la formación de tumores primarios y metástasis en ratones inmunocompetentes. De esta forma, hemos demostrado por primera vez la aplicabilidad de Omomyc frente a las metástasis, en contra de la noción preestablecida de que la inhibición de Myc podía potenciar, en lugar de inhibir, el proceso de invasión. Finalmente, hemos validado TMTP1-Omomyc como el primer fármaco basado en Omomyc administrable directamente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico triple negativo, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica a los pacientes que sufren esta enfermedad devastadora e incurable.