Factores pronóstico en pacientes con amiloidosis sistémica por cadenas ligeras

Resumen

La amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es una neoplasia rara, que se caracteriza po r la presencia de células plasmáticas (CP) clonales en la médula ósea (MO), las cuales producen una inmunoglobulina (Ig) de cadena ligera monoclonal frecuentemente de isotipo lambda. Las Ig de cadena ligera amiloidogénicas se agregan y se depositan en el tejido como fibrillas de amiloide. La presentación clínica es muy heterogénea y el diagnóstico requiere una alto índice de sospecha. El pronóstico depende principalmente del órgano afecto, así como del tamaño y biología de la CP clonal. El objetivo del tratamiento es suprimir la producción de la proteína precursora de la fib rilla generada por la clona de CP, y minimizar la toxicidad relacionada al tratamiento. Alcanzar una adecuada respuesta hematológica se asocia a una prolongación de la supervivencia; sin embargo, para muchos pacientes aún es una enfermedad con un pronóstico ominoso. Existen otros factores de riesgo potenciales aún no estudiados, como la aparición de bandas oligoclonales (BOC), la presencia de inmunoparesia al diagnóstico y el porcentaje de infiltración de la MO por CP, aún no completamente bien caracterizados en esta patología. Hipótesis La aparición de BOC tras el tratamiento de los pacientes con amiloidosis AL se asocia a un mejor pronóstico debido a una supresión profunda de las CP malignas y una recuperación inmune humoral. Por el contrario, la presencia de IP al diagnóstico y una mayor infiltración de la MO por CP al diagnóstico identifican a pacientes con una respuesta menor al tratamiento y, por tanto, una supervivencia reducida. Objetivos Determinar la incidencia, historia natural e impacto pronóstico de las BOC tras el tratmiento de pacientes con amiloidosis AL. Investigar el impacto pronóstico en términos de supervivencia y respuesta a tratamiento de la IP al dianóstico. Analizar la correlación entre el porcentaje de infiltración de la MO por CP y características clínicas de los pacientes, así como los resultados clínicos en términos de supervivencia. Metodología utilizada Estudio retrospectivo descriptivo. Se recogerán los datos demográficos y analíticos de cada paciente. Se revisarán la electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas y urinarias al diagnóstico y durante el seguimiento, así como el dosaje de Ig séricas al diagnóstico y el porcentaje de CP que infiltra la MO. Las características basales y las diferencias entre los subgrupos se anal izaran a través de la prueba t-Student para variables continuas y χ2 para variables categóricas, o pruebas no paramétricas cuando se requieran. Las variables tiempo dependientes se analizarán por el método de Kaplan-Meier y las curvas de supervivencia se compararán con la prueba log-rank. El análisis multivariado se realizará con los modelos de regresión de Cox. Todas las pruebas estadísticas serán a dos colas. El nivel de significancia estadística será de 0.05. Se utilizará SPSS 20.0 y R. Resultados: En el primer trabajo se incluyeron 50 pacientes, de los cuales el 40% recibió un TAPH y 60% no fueron candidatos a recibir un tratamiento intensivo. El 60% de los pacientes presentaron BOC, siendo el isotipo más frecuentes IgG-kappa (30,7%) e IgG-lambda (20,9%). Dicho fenómeno oligoclonal fue más prevalente en aquellos que alcanzaban una RC en comparación a otros grados de respuesta (88% frente a 32%, P=0,0001). Esta diferencia se mantuvo en pacientes no candidatos a TAPH (87,5% frente a 36,4%, P=0,01) y en candidatos a TAPH (88,2% frente a 0%, P=0,001). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el uso de nuevos fármacos y la terapia convencional. En cuanto al pronóstico, el análisis tipo “landmark” al año tras el diagnóstico, la persistencia de BOC durante más de un año dio lugar a una SLP y SG a los 3 años más prolongadas (85,1% frente a 51%, P=0,04; y 100% frente a 82,3%, P=0,07, respectivamente). El impacto pronóstico también se observó en pacientes que alcanzaron una RC y en pacientes con un estadio más avanzado (estadio II y III de la Clínica Mayo del 2004). En el segundo trabajo se incluyeron 69 pacientes (32M/37V, mediana de edad al diagnóstico 62 años, rango intercuartil 55-70). La mediana de seguimiento en los pacientes vivos fue de 46,3 meses. Se definió IP como la disminución de todas las Ig no involucradas por debajo del límite inferior de referencia. Análisis de IP al diagnóstico. La incidencia de IP fue de 27,5%. Los pacientes con IP tenían un mayor porcentaje de CPMO (29 frente 9, P<0,001). La ausencia de IP se asoció a mejores tasas de respuestas ≥MBRP (62,2% frente 37,8%, P=0,04). En cuanto al pronóstico, en el grupo que recibió un TAPH, la presencia de IP se asoció a una SLP más reducidas (no alcanzada [NA] frente a 30,2 meses, P=0,02), pero no observamos diferencias estadísticamente significativas en SG (NA frente a 62,5 meses, P=0,097). Análisis de IP tras el tratamiento: Se analizaron 41 pacientes. La incidencia de IP fue de 9,8%. El realizar un TAPH redujo significativamente la presencia de IP un año tras el tratamiento (9,1% frente 40,9%, P=0,016). En cuanto al pronóstico, en el grupo de pacientes que recibió un TAPH, la ausencia de IP dio lugar a una mediana de SLP y SG más prolongada (NA frente a 22,6 meses, P=0,006 y NA frente a 35,2 meses, P<0,001, respectivamente). En el análisis multivariado, la ausencia de IP mantuvo su independencia pronóstica (HR=0,057; IC 95%, 0,005-0,679; P=0,024). En el tercer trabajo se analizaron 79 pacientes (42M/37V), con una mediana de edad al diagnóstico de 65 años. La mediana de infiltración de BMPC en el momento del diagnóstico fue de 11% (RIC 7-18) y se correlacionó significativamente con la dFLC (R=0,551; P<0,001). Cuarenta y cuatro pacientes (56%) tenían >10% de CPMO al diagnóstico. Los pacientes con >10% de CPMO tuvieron con mayor frecuencia afección cardíaca (86% frente a 63%, P=0,015), tendencia a una mayor mortalidad temprana (27% frente a 11%, P=0,08) y una mediana de SLP y SG más corta (18 meses frente a 48 meses, P=0,02 y 33 meses frente a NA, P=0,046, respectivamente). En el análisis multivariado, una infiltración de CPMO >10% retuvo su valor pronóstico adverso para SLP (HR=2,26; IC 95%: 1,048-4,866, P=0,038). El uso de nuevos fármacos logró superar el impacto pronóstico negativo de la mayor infiltración de CPMO. Conclusiones 1. La incidencia de BOC en pacientes con amiloidosis sistémica AL tras el tratamiento de primera línea es más elevada que en los pacientes con MM. Dicho fenómeno humoral oligoclonal es más frecuente en los pacientes que alcanzan la RC y su persistencia durante más de un año se asocia con un mejor pronóstico, incluso en pacientes con factores pronósticos adversos, lo que reflejaría una reconstitución inmune humoral más profunda. 2. La presencia de IP al diagnóstico tiene un impacto negativo sobre la supervivencia, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad, y podría ser un indicador pronóstico discriminatorio adicional. La recuperación de la IP un año tras el inicio del tratamiento constituye un marcador de supervivencia independiente a largo plazo. 3.La infiltración de CPMO >10% en amiloidosis sistémica AL al diagnóstico se asocia a un mayor daño orgánico sistémico, particularmente a nivel cardíaco, y rara vez a una evolución a MM. El uso de nuevos fármacos podría superar este factor pronóstico negativo.