Epigenetic disruption of noncoding rna genomic loci in human cancer

Résumé

En los últimos años la visión del RNA no codificante de proteínas ha cambiado radicalmente, de llamarlo ‘genoma basura’ a apreciar la variedad de funciones independientemente de la capacidad codificante de estos RNAs. Igual que los genes codificantes, los RNAs no codificantes pueden estar regulados epigenéticamente. El objetivo principal de esta tesis era estudiar la clase más importante de RNAs no codificantes cortos, los microRNAs y la clase más abundante de RNAs no codificantes largos (lncRNAs), los Natural Antisense Transcripts (NATs), para entender mejor su papel en la tumorogénesis y como la epigenética puede estar involucrada en la regulación génica de estos. En la primera parte de la tesis se estudió el dinamismo epigenético de la familia de microRNAs-200 durante la progresión tumoral. Se observó que la metilación del DNA está afectando a los genes diana de esta familia de microRNAs (ZEB1 y ZEB2) y tiene un papel clave en la transición epitelio mesénquima (EMT) y mesénquima epitelio (MET). En la segunda parte se estudió los transcritos naturales antisense (NATs, RNAs endógenos que se solapan total o parcialmente con transcritos originados en la cadena contraria). Se estima que un 50-70% de los transcritos tienen su correspondiente antisense. Aún así, se sabe muy poco del mecanismo que utilizan los transcritos antisense para regular al RNA mensajero de la cadena contraria (el transcrito sense). En esta tesis se ha descrito el primer caso de activación transcripcional que involucraría la formación de un híbrido RNA:DNA (o R loop) con participación del transcrito antisense no codificante cerca del inicio de transcripción del gen vimentina (VIM), el cual es muy importante en la progresión tumoral de distintos tipos de cánceres. Esta estructura favorece la descondensación local de la cromatina y la unión de factores de transcripción. Esta investigación confiere a los R loops formados por un transcrito antisense un papel regulador positivo hasta ahora desconocido, lo que abre las puertas a estudiar este mecanismo en más genes relacionados con cáncer. En resumen se puede observar que hay un mecanismo muy complejo de regulación de los RNAs no codificantes en la tumorogénesis, en el que la epigenétca tiene un papel clave. El trabajo de esta tesis aporta más conocimientos del dinamismo epigenético que controla los microRNAs en la tumorogénesis, así como un nuevo mecanismo positivo de regulación que incluye la transcripción antisense en un gen relacionado con cáncer.