Synergistic effect of novel HDAC inhibitors with chemotherapy drugs in acute myeloid leukemia

Resumen

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clonal heterogénea caracterizada por una rápida proliferación de precursores mieloides que han perdido su capacidad de diferenciación. A pesar de los recientes avances y la aprobación de nuevos agentes terapéuticos en los últimos años, el pronóstico sigue siendo pobre para la mayoría de los pacientes, especialmente para aquellos de edad avanzada, lo que supone una necesidad urgente de mejoras terapéuticas. En este sentido, tras realizar una serie de estudios, nuestro grupo identificó y caracterizó dos nuevos HDACi (inhibidores de las desacetilasas de histonas), el CM-444 y el CM-1758, que presentan una mayor capacidad para promover la diferenciación mieloide in vitro e in vivo en todos los subtipos de LMA a dosis bajas no citotóxicas en comparación con los HDACi comerciales. El análisis del acetiloma tras el tratamiento con CM-444 y CM-1758 mostró la modulación de un patrón específico de acetilación de proteínas no histónicas en las células de la LMA. El CM-444 y el CM-1758 provocaron la acetilación de e bromodominios (BRD), especialmente BRD4 y BRD1, y de otras proteínas no histónicas implicadas en el complejo regulador potenciador-promotor de la cromatina. Esto es esencial para potenciar la expresión de factores de transcripción clave que inducen la diferenciación mieloide y desempeñan un papel muy importante en la terapia de diferenciación ejercida por el CM-444 o el CM-1758 en las células de la LMA. De forma interesante, el análisis completo del transcriptoma tras el tratamiento con CM-444 y CM-1758 mostró cambios en los genes implicados en la quimiosensibilidad celular, lo que sugiere que CM-444 y CM-1758 también podrían mejorar la eficacia de la quimioterapia convencional para el tratamiento de la LMA. El CM-444 y el CM-1758 provocaron in vitro un prometedor efecto sinérgico en combinación con los agentes Doxorubicina y 5-AZA. Además, se obtuvo una ligera mejora en el tratamiento con Doxorrubicina en aquellas células de LMA a las que se les indujo previamente la sobreexpresión del gen quimiosensible ALOX5. Lo que propone que la sobreexpresión de ALOX5 inducida por CM-444 y CM-1758 es uno de los posibles mecanismos moleculares que subyacen al efecto sinérgico obtenido previamente entre los HDACi (CM-444 y CM-1758) y la Doxorrubicina o 5-AZA. En resumen, por un lado, estos nuevos compuestos epigenéticos podrían ser una terapia eficaz basada en la terapia de diferenciación con un mecanismo novedoso para ser probados en la LMA. Y por otro lado, estos novedosos HDACi también podrían combinarse con agentes terapéuticos para mejorar su efecto terapéutico, en parte debido a la expresión génica quimiosensible inducida por los propios compuestos.