Estudio de la farmacocinética coclear por medio de la liberación de fármaco a través de un implante coclear en un modelo experimental animal: Macaca fascicularis

Resumen

En la actualidad, el implante coclear (IC) es uno de los dispositivos más empleados en el tratamiento de la hipoacusia neurosensorial de grado severo-profundo. A pesar de las mejoras en la técnica quirúrgica y en las guías de electrodos empleadas, su colocación genera un daño al oído interno, así como un ambiente proinflamatorio que favorece el aumento de las impedancias eléctricas y el empeoramiento de los niveles auditivos postoperatorios. La reciente experimentación en animales demuestra que la administración de corticoides a nivel intracoclear disminuiría la formación de la capa fibrótica en torno al electrodo tras la implantación, obteniéndose un mayor rendimiento del IC. Dado que la cóclea es un órgano relativamente aislado en el organismo, la administración sistémica de fármacos para el tratamiento de patologías auditivas no ha tenido hasta ahora resultados satisfactorios. A su vez, los tratamientos intratimpánicos presentan un efecto terapéutico limitado a largo plazo. Por esta razón, en las últimas décadas se ha estudiado la posibilidad de emplear un tratamiento basado en la asociación de un IC con fármacos o terapia génica. Para ello, se desarrolló un nuevo dispositivo de IC que cuenta con una bomba de liberación asociada a una cánula, que permitiría tratar las pérdidas de audición por medio de un abordaje combinado de terapia farmacológica y estimulación eléctrica. Sin embargo, a día de hoy aún no se conoce del todo la farmacocinética de los líquidos cocleares. El adecuado conocimiento del comportamiento y distribución de los fármacos en el oído interno permitiría conocer la repercusión exacta que su administración supondría, asegurando un tratamiento a largo plazo, un control eficaz de la dosis y la posibilidad de emplear distintos fármacos. Dados los satisfactorios hallazgos obtenidos en otros animales de experimentación y los estudios recientes que demuestran la similitud existente, tanto a nivel anatómico como fisiológico, entre los primates y el ser humano, el traslado a la experimentación en Macaca fascicularis (Mf) permitiría la futura extrapolación de los resultados obtenidos al ser humano, con el fin de conocer a fondo las características farmacocinéticas de la cóclea humana planteando así dosis y terapias útiles y con menores efectos secundarios en el tratamiento de las distintas patologías auditivas. Así, el objetivo fundamental de esta tesis doctoral es establecer la dinámica de fluidos existente a nivel coclear en un modelo experimental animal: Mf, demostrando la existencia de un flujo en dirección apical, favorecido por distintos factores intracocleares e igualmente condicionado por los mismos. Este estudio se llevó a cabo siguiendo los principios básicos que rigen la farmacocinética: el esquema LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación). Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, experimental y comparativo entre un total de 15 Mf a los que se les implantó un dispositivo preclínico, CI Electrode Array HL14DD, manufacturado por la compañía Cochlear Ltd., asociado a una bomba de liberación cargada con Isotiocinato de fluoresceína, asociado a dextrano (FITC-Dextran). Se crearon 3 grupos (5 Mf en cada uno), en función del tiempo de liberación programado: Grupo 2 horas, Grupo 24 horas y Grupo 7 días. Se tomaron muestras de perilinfa (10 muestras, de 1 µL cada una) del ápex coclear y se analizaron inmediatamente después por medio de un espectrofluorímetro. Tras la eutanasia del animal, se realizó un análisis histológico detallado del hueso temporal implantado. Los resultados obtenidos fueron analizados, interpretados y comparados entre sí, así como con los hallazgos evidenciados en otros animales de experimentación, en estudios previos. Estos resultados apoyan la viabilidad del Mf como modelo para el estudio de la farmacocinética del oído interno, con la existencia de un flujo coclear en el Mf, en dirección apical, así como la necesidad de un tiempo de infusión de entre 2 y 24 horas para alcanzar concentraciones máximas en el ápex. Pasado este tiempo, una vez transcurrido al menos un periodo de liberación de sustancia comprendido entre 24 horas y 7 días, las concentraciones tienden a disminuir, correspondiéndose con el inicio del periodo de “lavado” de la sustancia administrada a nivel intracoclear. También se sugiere que las variaciones anatómicas del Mf y la existencia de posibles reservorios generados como consecuencia de las comunicaciones existentes entre la escala timpánica, y los espacios extracelulares (espacio modiolar, seno endolinfático) pueden jugar un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones a lo largo de la toma de muestras. Los importantes avances en las técnicas de imagen, así como los buenos resultados obtenidos en este estudio, promueven nuevas vías de investigación, aplicando estos hallazgos a otras regiones del oído interno. Técnicas mínimamente invasivas de abordaje al laberinto posterior permitirían no sólo ampliar el conocimiento en la administración local de fármacos, directamente a nivel del oído interno, sino también establecer nuevos tratamientos que permitiesen un abordaje completo del conjunto de patologías que pueden comprometer la adecuada funcionalidad de este órgano de los sentidos, tanto a nivel auditivo como vestibular.