Modulación de la actividad de las integrinas 'alfa'4 por SDF-1'alfa' y TGF-'beta'1

Abstract

La integrina VLA-4 media la adhesión de células de mieloma al estroma de médula ósea de mieloma múltiple (MM). La región CS-1 de fibronectina (FN) y VCAM-1 constituyen los principales ligandos de VLA-4 y ambos se expresan en el estroma de MM. La región H1, que está presente en todas las isoformas de FN, constituye un sitio de unión adicional para VLA-4. Utilizamos los fragmentos de FN, FN-H89, FN-H0, que contienen la región CS-1 y H1, o sólo la región H1, respectivamente, así como una forma soluble de VCAM-1 (sVCAM-1), para caracterizar las vías de adhesión mediadas por VLA-4. Las células CD38highCD45RA de médula ósea de mieloma múltiple (MM), y las líneas celulares derivadas de mieloma, NCI-H929, IM-9 y RPMI8226, se adhirieron específicamente, a diferentes niveles, a FN-H89, FN-H0 y a sVCAM-1, y su adhesión dependiente de VLA-4 fue aumentada por el anticuerpo monoclonal anti-1 TS2/16, el cual aumenta la afinidad y la avidez de las integrinas VLA-1. Asimismo la función de VLA-4 sobre células NCI-H929 fue aumentada por TS2/16 durante su adhesión al estroma de MM. La integrina 4 7 medió una pequeña proporción de la adhesión de líneas celulares derivadas de mieloma a FN-H89, principalmente bajo la activación de la integrina con Mn2+. Todos estos datos indican que las células de mieloma utilizan las vías adhesión VLA-4/CS-1/FN, VLA-4/H1/FN y VLA-4/VCAM-1 para mediar su adhesión al estroma de MM, y sugiriendo que la actividad adhesiva de esta integrina puede ser modulada, haciendo posible que estas células se adhieran en mayor grado a estos ligandos de VLA-4, lo cual podría influir en la localización de las células de mieloma en la médula ósea. La quimioquina SDF-1 desarrolla su función tras unirse a su receptor CXCR4. En este trabajo hemos demostrado que las células CD38highCD45RA- de médula ósea de MM y líneas celulares derivadas de mieloma expresaban CXCR4 y mostraban una respuesta quimiotáct