Expresión de anhidrasa carbónica IX en carcinoma de células renales. Implicaciones diagnósticas y pronósticas

Resum

El carcinoma de células renales (CCR) es la tercera neoplasia urológica más frecuente. La mayoría de los pacientes (60-70%) se presentan con enfermedad localizada, pero aproximadamente un tercio de estos pacientes, recidivarán y fallecerán de su enfermedad. Actualmente no existe ningún marcador tisular o plasmático de diagnóstico ni de pronóstico de la enfermedad. La anhidrasa carbónica (CA), es un enzima cuya función es acelerar de forma reversible la conversión de dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O) en ácido carbónico (H2CO3). Este a su vez se convierte en bicarbonato (HCO3-) y un hidrogenión (H+). Existen 6 familias de CA, y cada una tiene varias isoenzimas, la anhidrasa carbónica IX (CAIX) participa en la vía de la hipoxia-inducible, jugando un papel esencial en la angiogénesis de los tumores. CAIX está ausente en la mayoría de los tejidos humanos normales mientras que se expresa en el CCR de células claras (CCRcc). CAIX Regula el pH celular en respuesta a la hipoxia tumoral y al metabolismo anaerobio. La pérdida de función de VHL puede llevar a un acúmulo de HIF- 1α, con el consiguiente aumento de CAIX. HIPÓTESIS. Los niveles de CAIX en suero de pacientes con CCR, presentan variaciones tras la nefrectomía radical, existiendo diferencias en los valores de expresión de dicha molécula, que pueden llegar o no a desaparecer según desarrollen los pacientes o no recidiva tumoral. OBJETIVOS. Determinar la expresión de CAIX en tejido y suero de pacientes diagnosticados de CCR. Valorar si la expresión de CAIX está relacionada con el grado nuclear, la presencia de necrosis y el estadio tumoral. PACIENTES MATERIAL Y METODOS. Se analizaron 234 casos de CCR, de los cuales 168 eran CCRcc. Se extrajo muestra de sangre periférica de antes de la nefrectomía, a las 24 horas de esta y en el seguimiento, así como muestra de tejido tumoral y de tejido renal sano. Se utilizaron técnicas inmunohistoquímicas para evaluar la expresión de CAIX en tejido así como la técnica de ELISA para cuantificar la expresión en plasma. RESULTADOS. En los pacientes con CCRcc la CAIX se expresa en el análisis inmunohistoquímico en el 91,74% de los casos. No hubo expresión de CAIX en las muestras de tejido renal sano analizadas. La probabilidad de que la expresión de CAIX en tejido tumoral sea negativa aumenta cuanto más grande sea el tumor (T>10cm) (p=0,004). No se encontraron relaciones estadísticamente significativas entre la expresión inmunohistoquímica de CAIX en tejido tumoral en función de la T, la N, la M, el estadio tumoral, el Fuhrman, la presencia de necrosis, la progresión o el éxitus por CCRcc. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en los análisis de supervivencia, pero se aprecia una tendencia a supervivencias más cortas en los pacientes con CAIX negativa. Existe una relación estadísticamente significativa entre el tamaño tumoral y la CAIX en suero prequirúrgico y postquirúrgico, de modo que a más tamaño aumentan los valores de CAIX (p<0,001). Los parámetros del TNM de forma individualizada, así como en Estadio tumoral están relacionados con mayores valores de CAIX en suero prequirúrgico y postquirúrgico (p<0,001). En el análisis multivariante se observó que la única variable con asociación estadísticamente significativa fue la M ya que existía una diferencia muy grande entre los valores de CAIX en suero prequirúrgico en pacientes con y sin metástasis. Existe una relación entre la progresión y el éxitus por CCRcc en función de la CAIX, de modo que hay más probabilidad de éxitus en pacientes con más cantidad de CAIX en suero prequirúrgico. La supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), y la supervivencia cáncer específica (SCE) son menores cuanto más valor de CAIX hay en suero prequirúrgico, de forma estadísticamente significativa (p<0,001). Los mismos resultados significativos los obtenemos con la CAIX en suero postquirúrgico (p<0,001). Tras la cirugía, los valores de CAIX en suero postquirúrgico disminuyen, sin embargo no hemos podido determinar si estos valores llegan a desaparecer hasta límites de normalidad de individuos sanos. CONCLUSIONES. La cuantificación de los niveles de CAIX en suero en pacientes con masas renales ofrece una gran cantidad de estrategias en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. La CAIX podría ser una herramienta de apoyo de diagnóstico de CCRcc antes de la nefrectomía, en pacientes con masas renales pequeñas, así como ayudarnos en la estimación del estadio tumoral junto con las pruebas de imagen. La CAIX permite una estimación de la progresión y el riesgo de muerte por CCRcc, por lo que podría emplearse para identificar a pacientes con alto riesgo de recaída y muerte, independientemente de su estadio tumoral y proponer en este grupo de pacientes estrategias de seguimiento intensivo o tratamiento precoz.