Papel de la NADPH oxidasa 5 (NOX5) en la fisiopatología cardiovascularrelevancia de la NOX5 en los mecanismos asociados a la disfunción endotelial

Resum

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial. Durante el envejecimiento, o a través de la progresión de las patologías cardiovasculares, se produce un deterioro vascular caracterizado por la presencia de disfunción endotelial. Además, uno de los mecanismos subyacentes a esta situación patológica es el estrés oxidativo causado por la sobreproducción y consiguiente acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS) derivadas de las NADPH oxidasas (NOXs). La NOX5 ha sido la última en ser descubierta y la menos estudiada debido a su ausencia en el genoma de los roedores. Estudios de transcriptómica realizados en células endoteliales de aorta humana infectadas con un adenovirus de NOX5 mostraron que las vías más alteradas por las ROS derivadas de esta oxidasa eran respuesta de proteínas mal plegadas (UPR) y la vía de las prostaglandinas (PGs). Nuestros resultados in vitro confirman que las ROS derivadas de NOX5 inducen una activación de las vías asociadas a la disfunción endotelial de la UPR y las PGs. Además, se estudió el efecto de la expresión endotelial de la NOX5 en un modelo de ratón knock-in condicional. En primer lugar, se comprobó que la oxidasa se expresaba tanto a nivel de mensajero como a nivel de proteína de forma específica en el endotelio de los animales y que esta era funcional ya que se observó una mayor producción de ROS. En segundo lugar, se realizó un modelo de infarto crónico a partir del cual se determinó que la NOX5 no inducía alteraciones a nivel de supervivencia o en la funcionalidad cardiaca. Sin embargo, en este experimento se observó que la expresión endotelial de NOX5 inducía el remodelado molecular del tejido cardiaco tanto en los ratones sanos como en los ratones infartados. Por último, a partir de un modelo de envejecimiento desarrollado por el grupo, se determinó que la expresión crónica de la oxidasa en el endotelio cerebral inducía un déficit cognitivo en los ratones. Esto era debido a que la oxidasa alteró las uniones estrechas y, en definitiva, indujo la desestabilización de la barrera hematoencefálica. En definitiva, la NOX5 puede participar en el desarrollo de disfunción endotelial a través de la activación de mecanismos moleculares (como la vía UPR y la de las PGs) y así ser un agente importante en la fisiopatología cardiovascular.