Cellular recognition of drug antigenic determinants by allergic patientsinclusion of new parameters to improve cellular in vitro tests

Resumen

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son un tipo de reacciones adversas, no relacionada con la dosis o la farmacocinética del fármaco, produciéndose solamente en ciertas personas expuestas. El diagnóstico de este tipo de reacciones es un proceso complejo, basado en la combinación de diferentes test in vivo, tales como pruebas cutáneas y pruebas de exposición controlada. No obstante, la variable y limitada sensibilidad de los primeros, así como el riesgo que entraña para la salud de los pacientes los segundos, hacen que los test in vitro sean alternativas seguras que pueden ayudar a mejorar el diagnóstico de este tipo de reacciones, aunque su sensibilidad no es óptima. Esta tesis se centra en estudiar el reconocimiento celular de fármacos y sus determinantes antigénicos por parte del sistema inmune de pacientes con reacciones de hipersensibilidad a fármacos, tanto inmediatas como no inmediatas, mediante el análisis de expresión de marcadores de maduración, activación, y migración de células dendríticas, así como de su capacidad de activar linfocitos autólogos. Adicionalmente, se estudia como la inclusión de diversos parámetros que pueden ayudar a mejorar la sensibilidad de dichos ensayos celulares. Entre estos parámetros, se incluyen la diferente capacidad de reconocimiento de fármacos por parte de células dendríticas mieloides y células dendríticas derivadas de monocitos, así como de su capacidad de presentación a linfocitos. También se estudia la capacidad de dichas células en reconocer determinantes antigénicos sintéticos del ácido clavulánico, debido a la alta tasa de degradación del fármaco en disolución, lo que podría explicar la baja sensibilidad encontrada para este fármaco. Finalmente, se analiza como la inclusión de células dendríticas estimuladas con fármacos, ayudan a mejorar la sensibilidad del test de transformación linfocitaria, principalmente cuando se analiza la proliferación de poblaciones celulares específicas implicadas en el mecanismo inmunológico concreto de cada entidad clínica.