Estudio de la plasticidad celular en la enfermedad hepática crónicareacción ductular y reprogramación de los hepatocitos

Resumen

En un contexto de daño crónico severo, se ha observado que la plasticidad de las dos principales poblaciones epiteliales, los hepatocitos y los colangiocitos, juegan un papel crucial en la respuesta al daño. En estas circustancias, tiene lugar por un lado la activación y la proliferación de la reacción ductular (RD) en las áreas periportales, y por otro lado, la reprogramación de los hepatocitos, dando lugar a las céulas hepatobiliares con un fenotipo intermedio entre los hepatocitos y las células biliares. La hipótesis de este trabajo es que ambos procesos tienen lugar en la enfermedad hepática crónica, y que se asocian a una deficiente regeneración del hígado y a la progresión de la enfermedad. Para responder a esta hipótesis, nuestro objetivo era evaluar el impacto de las células de la RD y las células hepatoabiliares en la progresión de la enfermedad hepática por alcohol (ALD), e identificar los mecanismos moleculares que promueven la plasticidad celular en la hepatitis alcohólica (AH). Curiosamente, hemos observado que, aunque ambos procesos aumentan conforme progresa la ALD, sólo las células hepatobiliares aumentan de manera significativa en los pacientes con AH respecto a pacientes con cirrosis descompensada, además, muestran una correlación positiva con la severidad de la enfermedad y la pérdida de identidad hepatocitaria. Además, mediante la combinación de microdisección láser y secuenciación del RNA, hemos descrito el perfil transcriptómico de las células de la RD y de las células hepatobiliars. Por un lado, hemos mostrado que las células de la RD presentan un perfil pro-inflamatorio y que se asocian con la inflamación sistémica y el reclutamiento de neutrófilos. Asimismo, hemos establecido un modelo de organoides in vitro que mimetiza el perfil de expresión génico de la RD. Por otro lado, hemos descrito que las células hepatobiliares presentan un fenotipo intermedio entre las células biliares y los hepatocitos y que expresan vías de inflamación similares a las células de la RD. Por último, hemos identificado la vía de Cxcr4 como un mecanismo potencial en la reprogramación de los hepatocitos y en la progresión del daño. De hecho, la inhibición farmacológica de esta vía en un modelo experimental de daño crónico redujo el número de hepatocitos desdiferenciados, además del grado de fibrosis y la expansión de la RD. En resumen, los resultados de esta tesis aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos involucrados en la plasticidad celular en un contexto de daño hepático crónico. Además, estos estudios sugieren que estrategias dirigidas a reducir el fenotipo inflamatorio de la RD así como para revertir la desdiferenciación de los hepatocitos y potenciar la diferenciación, pueden ser interesantes para mejorar la función hepática en los casos de enfermedad hepática avanzada.