Paper de les poblacions limfocitàries durant el tractament de pacients amb carcinoma hepatocel·lular avançat amb anti-angiògens i inhibidors d'Immune checkpoints

Resumen

El objetivo de esta tesis ha sido el estudio del papel del sistema inmune en pacientes con carcinoma hepatocelular durante el tratamiento con sorafenib. El carcinoma hepatocelular es actualmente el sexto cáncer primario másfrecuente en el mundo y el tercero en mortalidad, solo superado por los cánceres de pulmón y colorectal. En pacientes avanzados el tratamiento estándar es sorafenib, un antiangiogénico inhibidor de tirosin quinasas. Entre los posibles efectos adversos derivados del tratamiento, nuestro grupo ha reportado en estudios previos que el desarrollo de efectos adversos dermatológicos en los primeros 60 días de tratamiento correlaciona con un mejor pronóstico de los pacientes.Nuestra hipótesis es que el sistema inmune participa en el desarrollo de estos efectos adversos, y que este sería el mecanismo por el cual se produce una mejora en el pronóstico de los pacientes con hepatocarcinoma avanzado. Para probar esto utilizaremos muestras obtenidas de pacientes para estudiar diferentes marcadores de inmunidad y su relación con el desarrollo de efectos adversos. Además, no solo investigaremos la inmunidad periférica de los pacientes sino que también analizaremos la inmunidad local del hígado.Nuestros resultados muestranuna relación clara entre los linfocitos de los pacientes y el desarrollo de efectos adversos dermatológicos. Concretamente, la mayoría de asociaciones aparecen utilizando diferentes marcadores de función linfocitaria,entre ellos PD-1 i DNAM-1. Esta seriede resultados indica que un sistema inmune más activado aumenta la probabilidad de desarrollar efectos adversos dermatológicos, mientras que la inhibición de éste reduce las probabilidades. Además, esta serie de experimentos nos ha permitido definir el papel de la población T CD4+ DNAM-1+, cuyo rol hasta ahora no estaba esclarecido, como una población reguladora y con mayor capacidad de inmunosupresión comparada contra la misma población DNAM-1-.Utilizando muestras dehígado tumoral y no tumoral de pacientes con hepatocarcinoma tanto avanzado como en estadios iniciales, hemos tenido la oportunidad de comparar las diferentes poblaciones linfocitarias de estos grupos, incluidas las poblaciones definidas como residentes. Además de comprobar que las poblaciones tumorales se encuentran más inmunosuprimidas que las no tumorales, nuestros resultados muestran que en pacientes avanzados se produce una inmunosupresión general de todo el hígado a niveles similares a los del tumor,lo que aumentaría la capacidad de este para expandirse e invadir otros tejidos. Analizando las poblaciones residentes de hígado utilizando las combinaciones de marcadores Eomes/T-bet y CXCR6/CD69 hemos hallado que las diferentes poblaciones linfocitarias,tanto NK como T, desarrollan un fenotipo similar con una mayor capacidad reguladora y aparente inmunosupresión. Esto sugiere que el hígado tiene la capacidad de modificar de manera similar todas las poblaciones inmunitarias residentes.