Genetic disruption of transfer rna modifications in human cancer

Resumen

Las modificaciones del ARN son claves en multitud de procesos celulares que al verse alteradas pueden participar en el proceso de tumorogénesis. En la presente tesis se aborda el efecto de estas alteraciones implicadas en la transformación celular en a las moléculas de los ARN de transferencia(ARNt). Se identificóla amplificación génica de TRIT1 exclusivamente en líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico(SCLC). La amplificación de TRIT1 también fue detectada en pacientes de SCLC. La enzima TRIT1 que se encarga de introducirla modificación i6A la posición A37de ciertos ARNt. La amplificación de TRIT1 llevaa un aumento de su expresión a nivel transcripcional y traduccional.Se generóun modelocelular de pérdida de expresiónempleandounalínea celular de SCLC con amplificaciónde TRIT1, y se realizaron ensayos in vitro. También se evaluaron las consecuencias funcionales in vivomediante la inyección de las célulasen ratón, se observó una reducción del crecimiento tumoral en los tumores derivados de las célulascon pérdida de expresión de TRIT1. El análisis transcriptómicodel modelo celular, mediante secuenciaciónmasivade ARN(RNA-seq),mostro una desregulación de procesos biológicosrelacionados conla diferenciación celulardebidoa la amplificación de TRIT1. Este hallazgo condujo a la identificación del trióxidode arsénicocomo un posiblecandidato como tratamiento para SCLC por su acción en la diferenciación celular.Ensayos in vitroe in vivoindican que la amplificación de TRIT1 confiere sensibilidad al trióxidode arsénico, proponiendo un nuevocandidato terapéuticopara el tratamiento de una enfermedad con tan pocas opciones terapéuticascomo es SCLC.