Efecto terapéutico de la electroporación irreversible en combinación con adyuvantes inmunológicos en modelos preclínicos de carcinoma hepatocelular

Resumen

1. Introducción El Hepatocarcinoma (HCC) es el tumor primario hepático maligno más frecuente. El principal factor de riesgo del HCC es la cirrosis. Aproximadamente un tercio de los pacientes con cirrosis desarrollará un HCC a lo largo de su enfermedad. Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de una cirrosis son: la infección crónica por VHB o C, alimentos contaminados con aflatoxinas, enolismo, el síndrome metabólico, las enfermedades de depósito o los déficits enzimáticos. La clasificación más utilizada para su estadiaje es la BCLC y dependerá de la carga tumoral, la alteración de la función hepática y de la sintomatología tumoral. Éste estadiaje se relaciona con el pronóstico y el tratamiento que recibe el paciente. Únicamente el 30% de los pacientes con HCC son candidatos tratamientos curativos (quirúrgico o ablativo). Los pacientes en estadios intermedios o avanzados (BCLC B o C) son candidatos a tratamientos paliativos locales (TACE, radioembolización, …) o sistémicos (atelolizumab+bevacizumab, Sorafenib, …) con un efecto limitado en la supervivencia La electroporación irreversible (IRE) en una técnica de ablación tumoral que utiliza corriente eléctrica para formar nanoporos en la membrana celular y su apoptosis, liberándose gran cantidad de antígenos tumorales para ser reconocidos por el sistema inmunitario y generar un efecto antitumoral local y sistémico inmunitario mediado principalmente por linfocitos Tc. Esta activación es insuficiente para tratar metástasis, siendo necesario combinar la IRE con agentes inmunoterápicos. El Poly-ICLC es un RNA sintético de doble cadena prácticamente mimético a un ARN viral. Al ser reconocido por el sistema inmunitario desencadena la producción de IFN y activa la inmunidad adaptativa e innata. Los agonistas de los receptores STING activan STING permitiendo el reclutamiento y activación de linfocitos Tc. La activación de STING en el HCC permite la infiltración de linfocitos Tc en el tumor. 2. Hipótesis ¿Se podría mejorar la eficacia antitumoral de un tratamiento ablativo local (IRE) en HCC con la administración intratumoral de un adyuvante inmunológico? 3. Objetivos - Estudiar en dos modelos animales (ratón y conejo) si el tratamiento combinado de IRE y Poly-ICLC produciría una mayor supervivencia. - Estudiar si c-di-GMP (agonista STING) produciría una mayor eficacia antitumoral de la IRE. 4. Material y Métodos Se realizaron dos estudios dirigidos a la valoración del tratamiento combinado de IRE con dos adyuvantes inmunológicos (Poly-ICLC o agonista STING) utilizando dos modelos animales (murino y conejos). Las líneas tumorales utilizadas fueron Hepa – 129, B16.OVA, CT26 y PM-299L. 5. Resultados Los ratones con tumores de la línea Hepa-129 tratados la combinación IRE + Poly-ICLC presentaron una supervivencia mayor respecto al resto de grupos (p = 0.0004). En el modelo con conejos las diferencias también fueron estadísticamente significativas (p= 0.045) con la terapia combinada destacando el efecto abscopal observado en dos de los conejos tratados. Los ratones hembra con tumores de la línea PM-299L tratados con el tratamiento combinado IRE + agonista STING presentaron diferencias estadísticamente significativas en el crecimiento tumoral y en la supervivencia respecto al resto de grupos (p < 0.05). 6. Conclusiones El tratamiento combinado de IRE con un inmunomodulador (Poly-ICLC o agonista STING) producen un aumento de la supervivencia en los dos modelos animales utilizados en nuestro estudio. Debemos destacar los resultados obtenidos en conejos donde el tratamiento IRE + Poly-ICLC produjo una respuesta completa del tumor tratado y de las metástasis en el 40% de los animales, siendo esta respuesta estadísticamente significativa. Esta respuesta completa se atribuyó a una respuesta antitumoral sistémica de origen inmunitario conocida como efecto abscopal.