Identificación de GRHL2 como biomarcador epigenético en la resistencia a terapias anti-EGFR en el cáncer de pulmón no microcítico

Resumo

El cáncer de pulmón (CP) es la principal causa de fallecimiento por cáncer en todo el mundo, debido principalmente a la detección tardía de la enfermedad y la carencia de terapias efectivas. Pese al avance en los últimos años de las terapias dirigidas, como los inhibidores tirosina quinasa (ITQs) de EGFR de primera y segunda generación (erlotinib y gefitinib), que han proporcionado un beneficio importante para un grupo de pacientes con CP no microcítico (CPNM) con mutaciones activadoras en EGFR, los pacientes han mostrado con el tiempo resistencia a los tratamientos debido a nuevas mutaciones en EGFR, como la mutación T790M. Inhibidores de tercera generación, como el osimertinib, superan esta barrera, a pesar de que con el tiempo los pacientes también recaerán de nuevo. Gran parte de los pacientes muestran también signos de activación de la transición epitelio-mesenquimal (TEM), un programa transcripcional caracterizado por la represión de E-cadherina (CDH1) debido a la unión a su promotor de factores de transcripción de la TEM (FTs-TEM). El proceso de la TEM está involucrado en la migración, invasión, metástasis en el cáncer y la resistencia a fármacos antitumorales. La TEM provoca transiciones reversibles entre diferentes estados celulares a través de, entre otros procesos, mecanismos epigenéticos. Por ello, el objetivo general de la presente tesis es identificar genes, que se regulen por mecanismos epigenéticos, y que tengan un papel clave en la resistencia a los ITQs en el CPNM mediada por la TEM. Para ello, se realizó un análisis ómico, combinando el epigenoma con datos de transcriptómica y de sensibilidad/resistencia para una gran batería de fármacos, poniendo especial interés en los fármacos gefitinib, erlotinib y afatinib. Obtuvimos un listado de 41 genes que tenían en común la metilación diferencial con respecto a la sensibilidad a estos ITQs de EGFR, y entre los que se encontraba GRHL2 hipometilado y sobreexpresado en las líneas de CPNM sensibles a los ITQs. GRHL2 es un factor de transcripción que mantiene la el estado epitelial de la célula en múltiples tejidos, viéndose alterado con la TEM en diferentes tipos de cáncer. La función de GRHL2 parece ser controvertida actuando como inductor de la proliferación celular o ejerciendo el papel de gen supresor de tumores, dependiendo del tipo de cáncer en el que se estudie. Por esta razón se necesitan más estudios para descubrir cuál sería el papel del gen GRHL2 en el CP. Los estudios funcionales, in vivo e in vitro, de la inhibición y la sobreexpresión del gen en líneas celulares de CPNM sensibles y resistentes a los ITQs de EGFR, han mostrado su implicación en la respuesta a terapias anti-EGFR y su papel pronóstico en el CPNM. Viéndose involucrado en procesos como la activación de la TEM, la proliferación, la migración, la resistencia adquirida a los ITQs mediada por la TEM y la metástasis en el CPNM.