Optimizing gene therapy for infant mice with citrullinemia type 1

Resumen

La CTLN1 es una enfermedad genética rara que se hereda de manera autosómica recesiva. Se debe a mutaciones en el gen que codifica la enzima ASS1, la cual cataliza la formación de argininosuccinato a partir de citrulina y ácido aspártico en el ciclo de la urea. Este trastorno produce una reducción en la capacidad para eliminar el nitrógeno del cuerpo, lo que resulta en niveles elevados de amoníaco circulante y otros productos tóxicos del ciclo de la urea. Estos pueden provocar síntomas neurológicos graves, como encefalopatía metabólica, daño cerebral irreversible o incluso la muerte. El tratamiento estándar actual (SoC) para CTLN1 implica la reducción en la ingesta de proteínas y la administración diaria de agentes secuestradores de nitrógeno, siendo el trasplante hepático la mejor opción terapéutica. Sin embargo, estos tratamientos no siempre son efectivos y a menudo no pueden evitar las secuelas neurológicas. Aunque estos tratamientos pueden prevenir el daño cerebral los pacientes aún corren el riesgo de complicaciones potencialmente mortales si no son trasplantados. En este trabajo hemos evaluado la eficacia terapéutica de la administración de un virus recombinante adenoasociado, VTX-804, que contiene el gen ASS1 bajo el control de un promotor específico del hígado, de manera aislada o en combinación con SoC a ratones Ass1fold (modelo de ratón de CTLN1) a las tres semanas de edad. Todos los animales que recibieron VTX- 804 en combinación con SoC normalizaron su peso, presentaron una normalización de los niveles de amonio y una reducción de los niveles de citrulina en circulación. Además, el 100% de estos ratones sobrevivieron al menos durante 7 meses. Al igual que algunas manifestaciones clínicas de los pacientes con CTLN1, los ratones con CTLN1 mostraron varias anormalidades conductuales como ansiedad, disminución del bienestar e impedimento del comportamiento innato. Es importante destacar que todas las alteraciones clínicas mejoraron notablemente después del tratamiento con VTX-804 administrado aisladamente. En general, estos hallazgos sugieren que la terapia génica con VTX-804 podría ser un tratamiento prometedor para los pacientes con CTLN1 en el futuro. Estos resultados abren nuevas posibilidades en el desarrollo de actuaciones efectivas a la hora de mejorar la calidad de vida de los pacientes con CTLN1.