Marcadores pronósticos de inflamación en el carcinoma de ovario endometrioide y de células claras

Resumen

El carcinoma de ovario comprende más del 90% de los tumores malignos de ovario en mujeres adultas, siendo la primera causa de muerte relacionada con el cáncer ginecológico en los países desarrollados. Se divide en 5 subtipos principales, siendo el subtipo más frecuente el seroso de alto grado (el 70% de todos los casos), seguido en frecuencia por el endometrioide y el de células claras, que representan, cada uno de ellos, el 10% del total. Tradicionalmente, a pesar de la diferencias histopatológicas, moleculares y clínicas existentes entre estos subtipos, se han tratado de la misma manera y la supervivencia global del cáncer de ovario ha permanecido prácticamente sin cambios en las últimas décadas. Por este motivo, existe la necesidad de disponer de biomarcadores pronósticos que nos permitan conocer mejor la biología e historia natural del tumor, y optimizar de este modo el tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario. Uno de los factores pronósticos más relevantes y estudiados en el cáncer es la inflamación, que es además un mecanismo clave en las diferentes etapas de la carcinogénesis y en el desarrollo de metástasis. Tanto la inflamación sistémica como la inflamación local (la que se produce en el propio tumor) se han asociado al pronóstico de múltiples tipos de cáncer. Sin embargo, esta relación con la supervivencia no está bien establecida en el cáncer de ovario, particularmente en los subtipos menos frecuentes, como el endometrioide y el de células claras, que, por otro lado, son los más frecuentemente asociados con la endometriosis y con el Síndrome de Lynch. En este contexto, el objetivo principal de este trabajo ha sido definir el papel pronóstico de la respuesta inmunitaria en pacientes con cáncer de ovario endometrioide y de células claras mediante la evaluación de biomarcadores de inflamación sistémica y local. Tras la revisión de cada diagnóstico histopatológico por un patólogo experto en patología ginecológica, que implicó la utilización del algoritmo inmunohistoquímico actualmente recomendado de 4 marcadores, se incluyeron de manera retrospectiva 119 pacientes, que habían sido tratadas en el Hospital Universitario La Paz, de las cuales 63 presentaron un carcinoma endometrioide y 56 uno de células claras. Una vez realizada la selección de las pacientes, se recogieron las variables clínicas de interés, como la edad, el estadio al diagnóstico, el tratamiento recibido o la presencia de enfermedad residual postquirúrgica, entre otras. Posteriormente, el mismo patólogo, revisó la presencia o ausencia de endometriosis, y realizó la selección en cada uno de los casos de las 4 zonas que íbamos a estudiar: tumoral, no tumoral, peritumoral y endometriosis. Los linfocitos CD4+, CD8+ y CD3+, tanto a nivel intraepitelial (que infiltran exclusivamente los islotes tumorales), como intratumoral (que infiltran los islotes tumorales y el estroma adyacente), se utilizaron como biomarcadores de inflamación local, mientras que el ratio neutrófilo-linfocito y la endometriosis se utilizaron como biomarcadores de inflamación sistémica. También se realizó un análisis exploratorio de los linfocitos peritumorales (zona no tumoral adyacente al tumor) e intraendometriosis. El análisis de la asociación de estos marcadores con la supervivencia global fue el objetivo principal del estudio, que se realizó mediante el modelo de regresión de Cox multivariante, ajustando por factores pronósticos bien establecidos como la edad, el estadio o la enfermedad residual postquirúrgica. Con respecto a los biomarcadores de inflamación local, en el carcinoma endometrioide se observó que un nivel medio/alto de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) CD8+ intraepiteliales se asoció con una supervivencia global más prolongada [HR 0.09 (IC 95%: 0.01-0.87; p=0.03)]. Igualmente, en el carcinoma de células claras, un nivel medio/alto de TILs CD8+ intraepiteliales se correlacionó con un pronóstico más favorable [HR 0.09 (IC 95%: 0.01-0.71; p=0.02)], así como, un nivel medio/alto de TILs CD3+ intraepiteliales [HR 0.09 (IC 95%: 0.01-0.70; p=0.02)]. Los resultados en el carcinoma de ovario endometrioide confirman lo que se había propuesto en estudios previos para este subtipo histológico, aunque en una serie más homogénea y mejor caracterizada. Sin embargo, los resultados en el COCC representan un hallazgo relevante, ya que es el primer trabajo que muestra una clara implicación pronóstica de los TILs en este subtipo histológico. En relación con los TILs localizados a nivel intratumoral, es decir la suma de los linfocitos intraepiteliales y estromales, no presentaron valor pronóstico en el carcinoma de células claras pero un nivel medio/alto de CD3+ se asoció con un pronóstico favorable en el carcinoma endometrioide [HR 0.07 (95% IC: 0.007- 0.082; p=0.03)]. Este hallazgo, muestra el papel pronóstico de los TILs intratumorales en el carcinoma endometrioide, aparte del de los situados a nivel intraepitelial. De confirmarse este valor pronóstico en otras series, la determinación de los TILs intratumorales evitaría tener que excluir los linfocitos localizados en el borde del tumor en contacto con el estroma, lo que podría facilitar la evaluación por parte de los patólogos. Sin embargo, con respecto a los biomarcadores de inflamación sistémica, no se observó que la presencia de endometriosis o un ratio neutrófilo-linfocito bajo tuvieran una asociación con una mejor supervivencia global en ninguno de los dos subtipos histológicos, en contraposición con lo hipotetizado. En conclusión, este trabajo ha revelado el papel de los TILs como biomarcadores de supervivencia global en el carcinoma de ovario células claras y ha ampliado el conocimiento sobre las diferentes poblaciones de TILs que presentan un valor pronóstico en el carcinoma de ovario endometrioide. Sin embargo, nuestros resultados no han evidenciado que la inflamación sistémica, evaluada con el ratio neutrófilo-linfocito o la presencia de endometriosis, tenga un impacto pronóstico en estos subtipos histológicos.