Methods and bioinformatic tools to study polymorphic inversions in complex diseases

Resumen

Las inversiones cromosómicas son variantes estructurales donde un segmento de ADN cambia su orientación. Las inversiones cromosómicas reducen la recombinación homóloga y producen diferentes haplotipos en los cromosomas estándar e invertidos. Como resultado, influyen en la adaptación y la selección y desempeñan un papel en la susceptibilidad a las enfermedades humanas. Las inversiones se pueden estudiar con métodos experimentales y bioinformáticos. Los datos de SNP array se pueden usar para determinar genotipos de inversión mediante el uso de diferencias de haplotipos entre cromosomas invertidos y estándares. Sin embargo, estos métodos no están optimizados para grandes cohortes (con miles de individuos, como dbGaP o UK Biobank). Además, los métodos actuales solo pueden genotipar las inversiones con dos haplotipos y la clasificación es difícil de armonizar entre cohortes. Finalmente, se conoce que las inversiones cromosómicas afectan la expresión génica y la metilación del ADN. Sin embargo, no existen métodos precisos para evaluar globalmente el efecto de las inversiones en la expresión génica local o la metilación del ADN. El objetivo principal de esta tesis es desarrollar nuevos métodos robustos y escalables así como herramientas bionformáticas para estudiar los efectos fenotípicos y funcionales de las inversiones cromosómicas, superando las limitaciones existentes. Con este fin, he desarrollado un nuevo método para genotipar las inversiones cromosómicas que se puede usar en grandes cohortes, con inversiones con múltiples haplotipos y que utiliza haplotipos de referencia que permite el análisis conjunto de múltiples cohortes. En segundo lugar, he implementado un método multivariante basado en el análisis de la redundancia para estudiar los efectos de las inversiones cromosómicas en la metilación del ADN y la expresión génica locales. A continuación, he aplicado ambos métodos para estudiar el papel de las inversiones cromosómicas en dos grupos de enfermedades complejas: trastornos del neurodesarrollo y cáncer. Finalmente, he desarrollado un nuevo método para estudiar cómo las inversiones cromosómicas afectan los patrones de recombinación. Este método es aplicable a cualquier región genómica que contenga subpoblaciones con diferentes patrones de recombinación, lo que permite asociar estas subpoblaciones a rasgos fenotípicos.