Evaluación preclínica y caracterización molecular de terapias antiangiogénicas en carcinomas neuroendocrinos. Papel de Galectina-1 como mediador de respuesta

Resumen

Los carcinomas neuroendocrinos (CNE), son considerados una enfermedad rara, suponen aproximadamente entre 10-20% de todas las neoplasias neuroendocrinas (NNE) diagnosticadas y su supervivencia media está alrededor de los 10 meses. Son tumores que, al diagnóstico, presentan enfermedad avanzada y metástasis. A día de hoy el único tratamiento aprobado es la quimioterapia basada en cisplatino/etopósido en primera línea, con una segunda línea no definida. Los CNE presentan una elevada actividad angiogénica caracterizada por una alta expresión de factores proangiogénicos, como son los miembros de la familia del factor de crecimiento vascular (VEGF). Por este motivo, este trabajo plantea la evaluación in vivo de dos tratamientos antiangiogénicos, aflibercept y bevacizumab, en dos modelos de xenoinjerto murinos desarrollados a partir de células humanas de CNE de colon y pulmón. Nuestros resultados demuestran que ambos fármacos tienen una actividad antitumoral elevada en ambos modelos, siendo especialmente llamativo el efecto denominado de “estabilidad tumoral” inducido por aflibercept en el modelo de pulmón. En el estudio de los mecanismos relacionados con la actividad antitumoral asociada a las terapias antiangiogénicas estudiadas, los resultados muestran que las diferencias de inhibición de crecimiento tumoral con aflibercept entre ambos modelos son debidas, al menos en parte, a los diferentes niveles de expresión de la proteína Galectina-1 (Gal-1). Los tumores generados a partir de la línea de CNE de pulmón presentaban altos niveles de Gal-1 que eran significativamente reducidos con aflibercept. Dicha reducción afectó directamente a procesos vitales para el desarrollo del tumor tales como la invasión celular, la transición epitelio-mesenquima y la desestructuración de la matriz extracelular. Estos resultados no se observaron en el modelo derivado de la línea de CNE de colon cuyos tumores presentaban niveles apenas detectables de Gal-1, sugiriendo que esta proteína puede convertirse en un potencial marcador predictivo para el tratamiento con aflibercept. El análisis de Gal-1 en un pequeño grupo de pacientes con CNE confirmó que tumores con origen pancreático o pulmonar presentaban niveles elevados de esta proteína mientras que los CNE de colon mostraban niveles similares a sus correspondientes tejidos normales. Estos resultados junto la alta eficacia de aflibercept demostrada en el modelo preclínico con elevados niveles de Gal-1 abren la puerta al uso de este antiangiogénico en pacientes cuyos tumores sobreexpresen Gal-1.