Efectos neuromoduladores, funcionales y estructurales de la estimulación theta-burst intermitente y su relación con la respuesta clínica en pacientes con enfermedad de parkinson

Resumen

La estimulación theta-burst intermitente (iTBS) es un patrón de estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) excitadora que ha puesto de manifiesto resultados alentadores en el alivio sintomático de numerosos trastornos psiquiátricos y neurológicos, posicionándola como opción terapéutica complementaria al tratamiento farmacológico. En la enfermedad de Parkinson (PD), investigaciones previas coinciden en términos generales en demostrar que la rTMS excitatoria sobre la corteza motora primaria (M1) es capaz de mejorar la función motora, mientras que los resultados con iTBS u otras modalidades de estimulación han sido más inconsistentes. No obstante, a pesar del contrastado beneficio clínico en pacientes con PD y de los numerosos estudios llevados a cabo en los últimos años, los mecanismos neurales que subyacen a la mejoría clínica continúan, en gran medida, siendo ignorados. Multitud de investigaciones han focalizado sus esfuerzos en la búsqueda de biomarcadores de neuroimagen cerebral, electrofisiológicos y bioquímicos que permitan descifrar las bases sobre las que se sustenta el beneficio motor de la rTMS/TBS, existiendo gran discrepancia entre los hallazgos obtenidos en el ámbito de la PD y su relación con la respuesta clínica obtenida. Motivados por la inconsistencia de los resultados obtenidos hasta el momento en la aplicación de iTBS con respecto a la mejora de la función motora en la PD, y apoyándonos en la multiaplicabilidad y capacidad de esta técnica para inducir plasticidad cerebral, se propone el presente proyecto de tesis doctoral con el objetivo general de identificar potenciales biomarcadores pronósticos, de neuroprotección y neuroplasticidad subyacentes a la recuperación de la función motora tras el tratamiento de iTBS aplicada en M1 bilateral en pacientes con PD con afectación en estadios intermedios de la enfermedad. Para ello, el actual proyecto de tesis fue dividido en tres estudios diferentes interconectados que permitieran abordar las cuestiones arriba planteadas. El Estudio I fue concebido para diseñar de manera pormenorizada un protocolo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que sirviera de plataforma sobre la que desarrollar la iTBS como opción terapéutica complementaria para aliviar la sintomatología motora y no motora en pacientes con PD en estado ?On? medicación. El tratamiento propuesto consistirá en la aplicación de iTBS neuronavegadasobre M1 bilateral durante 5 días consecutivos separados por un periodo de lavado de 3 meses entre las dos fases (iTBS real y sham). Todos los pacientes con PD serán evaluados previamente y tras la finalización del tratamiento mediante una exploración clínica yneurocognitiva completa, medidas de excitabilidad corticoespinal, estudios de neuroimagen estructural y funcional, y la cuantificación de biomarcadores sanguíneos de daño neuroaxonal, respuesta astrocitaria, y de neuroplasticidad. La puesta en marcha de este protocolo ayudará a identificar los biomarcadores más idóneos responsables de los efectos a corto y largo plazo sobre la función motora en la PD, ofreciendo a estos pacientes un complemento terapéutico optimizado y personalizado como adyuvante a las terapias de reemplazo dopaminérgicas. En el Estudio II investigamos la eficacia de la iTBS en M1 bilateral sobre la sintomatología axial en un paciente de PD, seleccionado durante el desarrollo del protocolo. El paciente se encontraba en tratamiento crónico con levodopa y se caracterizaba por alteraciones patentes en la marcha, postura y equilibrio. Los resultados evidenciaron que tras la aplicación de iTBS real, pero no con sham, hubo una mejoría notable con respecto a su situación basal concretamente en las alteraciones posturales, de estabilidad y de la marcha, así como una reducción de la bradicinesia que perduró hasta un mes tras finalizar el tratamiento. Además, estos efectos clínicos fueron acompañados de un aumento de la conectividad funcional de las redes putamen-parietal-cerebelosa y motora-prefrontal y de una disminución del volumen del caudado izquierdo, así como de una modulación de la reactividad astrocitaria y un aumento de los biomarcadores séricos de neuroplasticidad. Los resultados de este estudio ponen de manifiesto los mecanismos de plasticidad inducida por iTBS en M1 en la red cortico-estriato-cerebelosa que permitirían una mejora transitoria de síntomas axiales. El Estudio III, por su parte, analizó los datos obtenidos en 16 pacientes con PD tras la finalización del protocolo clínico del Estudio I, y tuvo el objetivo principal de determinar la eficacia y seguridad de la iTBS en M1 bilateral en la mejora de la función motora mediante la identificación de cambios en el volumen de la sustancia gris (GM) cerebral y en los niveles séricos de biomarcadores de neurodegeneración y neuroplasticidad. Nuestros resultados revelaron que los pacientes con PD tratados con iTBS real, pero no sham, obtuvieron una mejoría clínica significativa de más de 7 puntos de media en la escala MDS-UPDRS-III respecto a la condición basal, la cual se mantuvo hasta un mes tras finalizar el tratamiento. Esta mejoría fue aún mayor para los pacientes respondedores (mejoría > 20% según la MDS-UPDRS III), los cuales representaban el 70% de la muestra. Del mismo modo, la estimulación iTBS real resultó en un aumento de la excitabilidad corticoespinal del hemisferio clínicamente más afectado, y en un aumento y disminución del volumen de la GM en regiones cortico-estriatales-cerebelosas y áreas parieto-occipitales. Los pacientes respondedores mostraron, además, un aumento de los niveles séricos de la neurotrofina BDNF, así como una reducción del volumen del globo pálido y un aumento del diencéfalo ventral, incluyendo a diferentes núcleos talámicos, región esta última cuya modulación mediante iTBS estuvo claramente correlacionada con la mejoría clínica motora. Basándonos en nuestros resultados y en la literatura existente, concluimos que la mejoría a nivel motor de los pacientes con PD podría estar impulsada por la regulación de factores neurotróficos tras la liberación de dopamina estriatal endógena secundaria a la aplicación de iTBS sobre M1, lo que podría, además, reequilibrar la excitabilidad corticoespinal y restaurar los cambios compensatorios volumétricos en regiones cortico-tálamo-cerebelosas, impactando positivamente en la neuroplasticidad. En definitiva, nuestros hallazgos destacan que la iTBS real tendría un marcado efecto positivo sobre la sintomatología motora en el PD induciendo procesos de neuroplasticidad a través de mecanismos no lesivos y cambios estructurales en regiones implicadas en el control motor. Los resultados obtenidos ponen en evidencia, no solo la capacidad de la iTBS de generar una mejoría de la función motora en los pacientes con PD cuando es aplicada como coadyuvante a la terapia farmacológica, sino que también, ofrece una perspectiva integral de los mecanismos neurales que subyacen a la capacidad terapéutica mostrada. Con todo ello, proponemos futuras investigaciones donde se aborden de forma más específica cada una de las herramientas utilizadas en este trabajo con el fin último de confirmar y asentar esta terapia en el manejo y control de los enfermos con PD.