Identificación de inhibidores de PI3Kα mediante diseño de farmacóforos y reposicionamiento farmacológico†

  1. Paolo Wong Chero 1
  2. Daniel Ramírez Lupuche 1
  3. Richard Zapata Dongo 1
  4. Brenda Moy Díaz 1
  5. Stefany Infante Varillas 1
  6. Juan Faya Castillo 1
  1. 1 Universidad de Piura, Facultad de Medicina Humana, Lima, Perú.
Revista:
Horizonte médico

ISSN: 2227-3530,  1727-558X

Año de publicación: 2024

Título del ejemplar: Julio-Septiembre

Volumen: 24

Número: 3

Tipo: Artículo

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Resumen

Objetivo: PI3K es una de las proteínas más comunes que sufren mutaciones en el cáncer, ello genera que se altere su función en la regulación del metabolismo, la inmunidad, entre otros. A pesar de haberse identificado fármacos específicos para la PI-3K, se ha evidenciado una resistencia notable a estas terapias. Por tal razón, la búsqueda de nuevos inhibidores es de vital importancia. Este proyecto propone una estrategia basada en herramientas computacionales in silico para el cribado de fármacos previamente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), con el objetivo de evaluar la posibilidad de su uso en el reposicionamiento farmacológico. Materiales y métodos: Este estudio obtuvo la secuencia de PI3Kα de la base de datos UniProt y su estructura tridimensional de AlphaFold. Posteriormente, se realizó un acoplamiento con el adenosín trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) y sus inhibidores selectivos: inavolisib, taselisib, CH5132799, alpelisib y ZSTK474. El análisis de las interacciones fármaco-proteína se realizó en el programa PLIP, y la visualización en PyMol. Con esta información se generaron los farmacóforos, que servirían de modelo para ejecutar un cribado virtual con el programa PHARMIT, utilizando la biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA (https://pharmit.csb.pitt.edu/search.html). Resultados: Basado en la interacción de los inhibidores selectivos de PI3Kα, se obtuvieron las posiciones atomísticas claves de la interacción fármaco-proteína y, de esta manera, se generaron nueve farmacóforos. Mediante el cribado virtual se identificaron 22 fármacos que cumplían las características propuestas. Con respecto a la energía de unión, 10 de los fármacos tenían valores de kcal/mol iguales o superiores a los inhibidores de PI3Kα. Finalmente, se seleccionaron tres fármacos que podrían usarse para el reposicionamiento farmacológico. Conclusiones: Este estudio propone al fostamatinib, al pralatrexato y al entecavir como candidatos potenciales para el reposicionamiento farmacológico. Adicionalmente, se sugiere que los nueve farmacóforos creados puedan utilizarse en otras bases de datos farmacológicas, para así identificar nuevas moléculas y/o fármacos que podrían usarse en el reposicionamiento farmacológico. Se insta a continuar con los estudios in silico e in vitro de los fármacos propuestos.

Referencias bibliográficas

  • Arafeh R, Samuels Y. PIK3CA in cancer: The past 30 years. Semin Cancer Biol [Internet]. 2019;59:36–49.
  • Astudillo-de la Vega H, Ruiz-García E, Martínez-Cedillo J, Ochoa-Carrillo FJ. El papel de la quimiorresistencia en los tumores sólidos. Gac Mex Oncol [Internet]. 2010;9(3):117–26.
  • Bae JY, Lee GE, Park H, Cho J, Kim J, Lee J, et al. Antiviral efficacy of pralatrexate against SARS-CoV-2. Biomol Ther (Seoul) [Internet]. 2021;29(3):268–72.
  • Braselmann S, Taylor V, Zhao H, Wang S, Sylvain C, Baluom M, et al. R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther [Internet]. 2006;319(3):998–1008.
  • Brüning A, Burger P, Gingelmaier A, Mylonas I. The HIV reverse transcriptase inhibitor tenofovir induces cell cycle arrest in human cancer cells. Invest New Drugs [Internet]. 2012;30(4):1389–95.
  • Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, Mayer J, Treliński J, Homenda W, et al. Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: results of two phase 3, randomized, placebocontrolled trials. Am J Hematol [Internet]. 2018;93(7):921–30.
  • 21. Clark RA, Lee S, Qiao J, Chung DH. Preclinical evaluation of the anti-tumor activity of pralatrexate in high-risk neuroblastoma cells. Oncotarget [Internet]. 2020;11(32):3069–77
  • Clarke PA, Workman P. Phosphatidylinositide-3-kinase inhibitors: addressing questions of isoform selectivity and pharmacodynamic/ predictive biomarkers in early clinical trials. J Clin Oncol [Internet]. 2012;30(3):331–3.
  • Flinn IW, Bartlett NL, Blum KA, Ardeshna KM, LaCasce AS, Flowers CR, et al. A phase II trial to evaluate the efficacy of fostamatinib in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Eur J Cancer [Internet]. 2016;54:11–7
  • Gharbi SI, Zvelebil MJ, Shuttleworth SJ, Hancox T, Saghir N, Timms JF, et al. Exploring the specificity of the PI3K family inhibitor LY294002. Biochem J [Internet]. 2007;404(1):15–21
  • Heffron TP, Heald RA, Ndubaku C, Wei B, Augistin M, Do S, et al. The rational design of selective benzoxazepin inhibitors of the α-isoform of phosphoinositide 3-Kinase culminating in the identification of ( S )-2-((2-(1-isopropyl-1 H -1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[ f ] imidazo[1,2- d ][1,4]oxazepin-9-yl)oxy)propanamide (GDC-0326). J Med Chem [Internet]. 2016;59(3):985–1002.
  • Hennessy BT, Smith DL, Ram PT, Lu Y, Mills GB. Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2005;4(12):988–1004.
  • Lourenço T, Vale N. Pharmacological efficacy of repurposing drugs in the treatment of prostate cancer. Int J Mol Sci [Internet]. 2023;24(4):4154.
  • Maheshwari S, Miller MS, O’Meally R, Cole RN, Amzel LM, Gabelli SB. Kinetic and structural analyses reveal residues in phosphoinositide 3-kinase α that are critical for catalysis and substrate recognition. J Biol Chem [Internet]. 2017;292(33):13541–50.
  • Marchi E, O’Connor OA. Safety and efficacy of pralatrexate in the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Ther Adv Hematol [Internet]. 2012;3(4):227–35.
  • Mishra R, Patel H, Alanazi S, Kilroy MK, Garrett JT. PI3K inhibitors in cancer: Clinical implications and adverse effects. Int J Mol Sci [Internet]. 2021;22(7):3464.
  • Park SR, Speranza G, Piekarz R, Wright JJ, Kinders RJ, Wang L, et al. A multi-histology trial of fostamatinib in patients with advanced colorectal, non-small cell lung, head and neck, thyroid, and renal cell carcinomas, and pheochromocytomas. Cancer Chemother Pharmacol [Internet]. 2013;71(4):981–90.
  • Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2019;18(1):41–58.
  • Robinson DM, Scott LJ, Plosker GL. Entecavir: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs. 2006;66(12):1605–22.
  • Sherin DR, Manojkumar TK. Exploring the selectivity of guanine scaffold in anticancer drug development by computational repurposing approach. Sci Rep [Internet]. 2021;11(1):16251.
  • Shinde A, Hardy SD, Kim D, Akhand SS, Jolly MK, Wang WH, et al. Spleen tyrosine kinase–mediated autophagy is required for epithelial– mesenchymal plasticity and metastasis in breast cancer. Cancer Res [Internet]. 2019;79(8):1831–43.
  • Sung YM, Xu X, Sun J, Mueller D, Sentissi K, Johnson P, et al. Tumor suppressor function of Syk in human MCF10A in vitro and normal mouse mammary epithelium in vivo. PLOS ONE [Internet]. 2009;4(10):e7445.
  • Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2021;20(10):741–69.
  • Vulpetti A, Bosotti R. Sequence and structural analysis of kinase ATP pocket residues. Il Farm [Internet]. 2004;59(10):759–65.
  • Wang Y, Kuramitsu Y, Baron B, Kitagawa T, Tokuda K, Akada J, et al. PI3K inhibitor LY294002, as opposed to wortmannin, enhances AKT phosphorylation in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Int J Oncol [Internet]. 2017;50(2):606–12.
  • Walker EH, Perisic O, Ried C, Stephens L, Williams RL. Structural insights into phosphoinositide 3-kinase catalysis and signalling. Nature [Internet]. 1999;402(6759):313–20.
  • Wymann MP, Bulgarelli-Leva G, Zvelebil MJ, Pirola L, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD, et al. Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-Kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. Mol Cell Biol [Internet]. 1996;16(4):1722–33.
  • Zhang Y, Kwok-Shing Ng P, Kucherlapati M, Chen F, Liu Y, Tsang YH, et al. A Pan-Cancer Proteogenomic Atlas of PI3K/AKT/mTOR Pathway Alterations. Cancer Cell [Internet]. 2017;31(6):820-32
  • Zhang M, Jang H, Nussinov R. PI3K inhibitors: review and new strategies. Chem Sci [Internet]. 2020;11(23):5855–65.
  • Zhang M, Wang D, Liu H, Li H. Tenofovir decrease hepatocellular carcinoma recurrence in chronic hepatitis B patients after liver resection. Infect Agent Cancer [Internet]. 2018;13:19.
Fuente de los datos: Dialnet