MicroRNAs link the Germinal Center reaction and B cell lymphomagenesis

Resumo

Los centros germinales (CG) son microestructuras donde las células B que han sido activadas por antígeno llevan a cabo un programa madurativo que implica la diversificación somática de los genes de inmunoglobulinas y una intensa actividad proliferativa asociada con procesos de selección apoptóticos. Como resultado, de los CG emergen células plasmáticas y células B memoria que portan inmunoglobulinas con mayor afinidad por el antigeno iniciador, y con mayor versatilidad funcional. Aunque aseguran la eficiencia de la respuesta inmune humoral, los CG son también un entorno particularmente propenso a la transformación maligna. De hecho, la inmensa mayoría de los linfomas humanos tienen su origen en células B que han pasado por un CG. Los microRNAs (miRNAs) son moléculas de RNAs pequeñas y no codificantes que regulan la expresión génica post-transcripcionalmente. En los últimos años los miRNAs han surgido como reguladores clave de la función inmune, pero se sabe muy poco de su función en células B de CGs. En este trabajo hemos identificado a miR-217 y miR-28 como miRNAs de CG y hemos explorado su impacto funcional en los procesos asociados a CGs y a la linfomagénesis B. Observamos que miR-217 es un modulador positivo de la respuesta de CG que aumenta la diversificación de anticuerpos, es decir, la generación de cambio de isotipo y la hipermutación somática. Encontramos que miR-217 amortigua la expresión de una red de genes implicados en la respuesta al daño y la reparación del DNA y a su vez estabiliza la expresión de Bcl-6 en células B de CG. Además, la sobreexpresión de miR-217 induce la generación de linfomas B; esta observación es relevante fisiológicamente porque encontramos que miR-217 está sobre-expresado en ciertos linfomas B humanos. Por el contrario, miR-28 actúa como un regulador negativo de la respuesta de CG, que disminuye la proliferación y la supervivencia de las células B mediante la regulación de la señalización a través del BCR. También encontramos que la expresión de miR-28 se pierde en un amplio espectro de neoplasias derivadas de CGs. Finalmente, la re-expresión de miR-28 produce una inhibición dramática en el crecimiento tumoral en diversos modelos de linfoma, lo que sugiere que miR-28 es un supresor de tumores en neoplasias derivadas de CG. En conjunto, hemos encontrado que miR-217 y miR-28 tienen funciones antagónicas en la regulación del CG y que estas están íntimamente relacionadas con los mecanismos que dan lugar a la transformación de las células B . Además, nuestros resultados abren nuevas posibilidades para el desarrollo de estrategias terapéuticas para el tratamiento de linfomas B, basadas en la re-expresión de miR-28.