Mecanismos centrales y periféricos implicados en el desarrollo de obesidad por dietas ricas en grasas en roedores / memoria que presenta Francisco Hernández Nuño de la Rosa; bajo la dirección de Mariano Ruíz Gayo y Julie A. Chowen King.

Resumen

La obesidad es una enfermedad multifactorial, resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales. En la actualidad, el estilo de vida sedentario y el consumo de comidas ricas en grasas saturadas parecen ser una de las principales causas del desarrollo de obesidad. Esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio de dos aspectos importantes relacionados con el desarrollo de obesidad por el consumo de dietas ricas en grasas saturadas en roedores. La colecistoquinina (CCK), una hormona gastrointestinal que regula la biodisponibilidad de los hidratos de carbono y los triglicéridos (TG) de la dieta, es una parte fundamental en los mecanismos reguladores de la homeostasis energética y está implicada en la regulación del peso corporal. En un primer capítulo, se ha estudiado en un modelo de obesidad en rata la influencia de la colecistoquinina en el almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo. En el segundo capítulo, se han investigado las implicaciones fisiopatológicas de la desincronización entre el ciclo luz/oscuridad y el ritmo circadiano de la ingesta, causada por el consumo de dietas ricas en grasa, así como su repercusión sobre la expresión génica y aspectos del metabolismo energético. Para ello, se han caracterizado los efectos observados tanto a nivel hipotalámico como a nivel del tejido adiposo subcutáneo. El objetivo de esta tesis doctoral fue determinar, por un lado, si la CCK podría regular la captación por parte del tejido adiposo de los TG provenientes de la dieta, y por otro lado, si la dieta HF era capaz de producir alteraciones en la expresión de genes implicados en la regulación de los ritmos circadianos, así como de los genes implicados en la lipogénesis a nivel central y periférico. Para ello, se desarrollaron dos modelos fisiológicos en roedores. En el estudio del efecto sobre el metabolismo lipídico de la CCK se desarrolló un modelo de obesidad inducida por la dieta, utilizándose ratas macho Sprague-Dawley de 8 semanas de edad tratadas con el octapéptido C-terminal sulfatado de la CCK (CCK-8). Los resultados obtenidos muestran que la CCK podría ser fundamental en la regulación de la gestión posprandial de la grasa de la dieta, mediante la conducción de ésta hacia el tejido adiposo, al menos en condiciones experimentales asociadas a obesidad y a un aparente deterioro de la sensibilidad a la insulina. Además, el mecanismo molecular subyacente parece involucrar al eje Angptl-4/LPL. Para el estudio de los efectos centrales y periféricos inducidos por una dieta HF en los ritmos circadianos de expresión génica, se utilizaron ratones macho de 5 semanas de edad de la cepa C57BL6. Los resultados obtenidos muestran que, con solo 48 horas de dieta HF se producen modificaciones en la expresión de genes implicados en el metabolismo lipídico y en los ritmos circadianos y que se producen alteraciones en los niveles circulantes de insulina y leptina. Además, estas modificaciones se mantienen cuando los animales se someten a 8 semanas de tratamiento dietético. También se evaluó en estos animales el eventual efecto de la sincronización forzada de la ingesta hacia un patrón de ingesta más fisiológico. La sincronización originó una disminución del peso corporal y de los niveles circulantes de insulina y leptina, junto con la alteración del patrón de expresión de los genes citados anteriormente. Este efecto de la sincronización forzada tiene gran relevancia fisiológica para la homeostasis lipídica y energética. Este estudio indica que la CCK podría ser fundamental en la regulación de la captación de los lípidos por parte del tejido adiposo durante los periodos pospandriales. La CCK tiene un efecto estimulante sobre la liberación de insulina que, junto con la disminución del tamaño de las raciones ingeridas, permitiría la correcta distribución de los nutrientes. De este modo, se evitaría la eventual sobrecarga de los mismos, que podría desencadenar la saturación de los mecanismos celulares involucrados en el metabolismo de la glucosa y los TG. Por tanto, es necesario seguir investigando el papel de la CCK en la regulación hormonal de la digestión y el modo en el que se relaciona con el desarrollo de obesidad, para obtener un conocimiento más completo acerca de los mecanismos fisiopatológicos responsables de esta enfermedad y poder desarrollar tratamientos efectivos. Además, este estudio incide en el concepto de que la obesidad, independientemente de los factores genéticos, no es únicamente una cuestión de ingesta calórica y de composición de la comida sino también de la distribución circadiana de la ingesta diaria. Por tanto, este estudio puede proporcionar información relevante para el diseño de nuevas terapias para el tratamiento y prevención de la obesidad.