Estrategias para el estudio y optimización de la inmunoterapia de tumores en modelos experimentales de melanoma y carcinoma de mama

Resumen

En esta Tesis Doctoral nos planteamos desarrollar estrategias preclínicas que contribuyan al estudio y la mejora de la eficacia de los tratamientos del cáncer basados en el uso de anticuerpos bloqueantes de puntos de restricción de la respuesta inmune, centrándonos principalmente en la infiltración y el egresado de células inflamatorias. En primer lugar, hemos descrito un mecanismo de retención linfocitaria en los tumores mediada por interacciones ICAM-1/LFA-1, que impide la recirculación de los linfocitos T a ganglio linfático. Hemos demostrado que el bloqueo transitorio de ICAM-1 o de la integrina LFA-1 deshace los agregados linfocitarios y aumenta la sensibilidad de las células T a la migración guiada a ganglio linfático por la quimioquina CCL21. En segundo lugar, hemos demostrado que ni la normalización vascular con dosis bajas de anti-VEGFR2 ni la inhibición de la linfangiogénesis con anti-VEGFR3 mejoran la eficacia de la inmunoterapia en modelos tumorales de carcinoma de mama. Además, la inhibición conjunta de ambas moléculas tiene efectos antagónicos. Finalmente, hemos puesto a punto un modelo de ratón fotoconvertible kikume, cuyas células verdes cambian a emitir en rojo al ser iluminadas con luz violeta. Hemos puesto a punto la fotoconversión del infiltrado de tumores EO771 y hemos seguido a estas células fotoconvertidas hasta los ganglios linfáticos de drenaje en carcinomas de mama tratados con anti-VEGFR3 e inmunoterapia.