Natural antinsense transcripts control LEF1 gene expression

Resumen

La transición epitelio-mesénquima es un proceso típico del desarrollo embrionario con implicación en procesos tumorales. Este proceso está caracterizado por la represión transcripcional de la E-caderina. El factor de transcripción Snail1 es el encargado de llevar a cabo esta represión y la activación de genes mesenquimales tal como LEF1. En los últimos años, las funciones ejercidas por los ARN no codificantes están creciendo. Hasta el momento se sabe muy poco de como los ARNs no codificantes pueden regular la transición epitelio-mesénquima, así que nuestro principal objetivo para esta tesis fue investigar la regulación de este proceso mediante ARNs no codificantes. En esta tesis se describe un Transcrito Antisentido Natural (NAT) que controla la expresión del factor de transcripción LEF1. Este NAT de LEF1 es transcrito desde el promotor que se encuentra en el primer intrón de LEF1 y se procesa mediante splicing en células mesenquimales. En las células epiteliales no hay expresión del NAT de LEF1. No obstante, en las células epiteliales que inician la Transición Epitelio-Mesénquima (EMT), una parte significativa del NAT no se procesa y, contrariamente al NAT que ha sido procesado, disminuye la actividad del principal promotor de LEF1, disminuyendo así la expresión de LEF1 a nivel de ARN y proteína. Además, el NAT que no ha sido procesado también disminuye la migración celular e incrementa la expresión de la E-caderina. El NAT de LEF1 interacciona con el promotor de LEF1 y se une físicamente con Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) induciendo su unión al promotor de LEF1 y trimetilando la Lisina 27 de la Histona 3. El NAT de LEF1 que ha sido procesado previene la unión entre el NAT que no lo ha sido y el promotor de LEF1, previniendo la represión del promotor de LEF1. Así pues, estos resultados indican que la expresión de LEF1 está finamente controlada por el procesamiento del NAT de LEF1 que, cuando no ha sufrido splicing, recluta PRC2 al promotor de LEF1 para inhibirlo. Para la realización de esta tesis se ha usado la bibliografía biomédica existente en Pubmed, así como bases de datos como la NATs Database.